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第八章第八章 药物的杂质检查药物的杂质检查 药物分析课件 西安交通大学药学院西安交通大学药学院 傅傅 强强 第八章第八章 药物的杂质检查药物的杂质检查 考试大纲要求考试大纲要求 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算；掌握氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。一、杂质和杂质限量检查一、杂质和杂质限量检查 1药物纯度与杂质 药物纯度指药物纯净的程度，它是判定药品质量优劣的一个重要指标。杂质指药物在生产或贮藏过程中引入的，无效甚至是有害的物质。杂质限量检查 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而只检查杂质的量是否超过限量。这种杂质检查的方法叫做杂质的限量检查（limit test）。在药品质量标准中杂质的检查多数为限量检查。2杂质来源 两方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中产生。3杂质分类 按来源分:一般杂质(如酸、碱、水分、氯化物、砷盐、重金属等)特殊杂质(如阿司匹林中的游离水杨酸)3杂质分类 按结构分:无机杂质（氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等）有机杂质（如有机药物中引入的分解产物、异构体等）按性质分 信号杂质（如氯化物、硫酸盐等）有害杂质（如重金属、砷盐、氰化物等）4杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几(%)或百万分之几（ppm）来表示。5限量检查 药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而只检查杂质的量是否超过限量。这种杂质检查的方法叫做杂质的限量检查。在药品质量标准中杂质的检查多数为限量检查。6杂质限量计算 杂质限量=（杂质的最大允许量/供试品量）100 杂质限量=（标准溶液的浓度标准溶液的体积）/供试品量100 L=CV/S 100%二、一般杂质及其检查方法二、一般杂质及其检查方法 平行原则 进行杂质的限量检查时，可取一定量被检杂质的对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。使用此类方法时，须注意平行原则。供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。1氯化物检查法 原理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。条件:稀硝酸10ml/50ml；氯化物浓度5080g/50ml，相当于标准氯化钠溶液58ml；注意:须注意平行原则；黑色背景，从上向下观察。供试品溶液浑浊，可用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后滤过；供试品溶液有色，可用内消色法或其他方法排除干扰。2硫酸盐检查法 原理 利用该杂质与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色混浊，与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较，以判断药物中硫酸盐是否超过限量。条件:稀盐酸2ml/50ml（溶液pH1)；硫酸盐浓度0.10.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶液15ml。注意:黑色背景，从上向下观察。须注意平行原则。供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后滤过;供试品溶液有色，可用与氯化物相同的处理方法排除干扰。3铁盐检查法 原理 （硫氰酸盐法）铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配位离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较，以判断药物中铁盐是否超过限量。条件：稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度1050g/50ml，相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液15ml；注意：须注意平行原则；白色背景，观察比较颜色。加氧化剂过硫酸铵作用：氧化供试品中Fe2+成Fe3+；防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。供试液管与对照液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的颜色较浅或不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比较。4重金属检查法 定义 系指在实验条件下能与S2作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。检查时以铅为代表。中国药典收载四种方法：第一法（又称硫代乙酰胺法）适用于在实验条件下供试液澄清、无色，对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物；第二法适用于供试品需灼烧破坏，取炽灼残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查；第三法用于检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药物；第四法（又称微孔滤膜法）适用于有色溶液或含25g重金属杂质的检查。硫代乙酰胺法 原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液（pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液一定量按同法制成的对照液比较，以判断供试品重金属离子是否超过限量。条件 弱酸性（pH33.5醋酸盐缓冲液）；铅离子浓度1020g/27ml，相当于标准铅（硝酸铅）溶液12ml；注意 白色衬板，自上向下透视。须注意平行原则；供试品如有色可用外消色法或内消色法处理；5砷盐检查法 中国药典收载有两种方法：第一法（古蔡氏法）用作药品中砷盐的限量检查；第二法二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）即可检查药品中砷盐限量，又可测定含量。第一法（古蔡氏法）原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比较，判断药物中砷盐的含量。各种试剂的作用 碘化钾和氯化亚锡：（1）将五价砷还原成三价砷；（2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生成，因锑化氢也能与溴化汞试纸作用生成锑斑。（3）氯化亚锡又可与锌作用，在锌粒表面形成锌锡齐，起去极化作用，从而使氢气均匀而连续地发生。醋酸铅棉花：锌粒及供试品中可能含有少量硫化物，在酸性液中能产生硫化氢气体，与溴化汞作用生成硫化汞的色斑，干扰试验结果，故用醋酸铅棉花吸收硫化氢。溴化汞试纸：溴化汞试纸与砷化氢作用较氯化汞试纸灵敏，但所呈砷斑不够稳定，在反应中应保持干燥及避光，并立即与标准砷斑比较。第二法（Ag-DDC法）原理 为砷化氢与Ag（DDC）吡啶溶液作用，使Ag（DDC）中的银还原为红色胶态银，以Ag（DDC）溶液为空白，于510nm的波长处，测定吸收度，判断药物中砷盐的量。导气管 PbAc2棉花 古蔡法 80mm 装置装置 HgBr2试纸 Ag(DDC)法 5.0ml刻线 平底玻璃管 具孔旋塞 砷化氢 发生瓶 条件 装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不同于第一法。盐酸酸性；2540水浴，45分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸收度。试剂作用同第一法。注意：比色时须注意平行原则；中国药典用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。6溶液颜色检查法 方法 系控制药物中有色杂质限量的方法。中国药典（2000年版）收载有三种检查方法：第一法是与标准比色液比较的方法；第二法是分光光度法；第三法为色差计法。注意 第一法中的标准比色液是由三种有色无机盐组成。第二法中的滤过是指在规定“滤过”而无进一步说明时，使液体通过适当的滤纸或相应的装置过滤，直到滤液澄清。第三法只适用于测定澄清溶液的颜色。7易炭化物检查法 易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。常采用与标准比色液比色的方法进行检查。8溶液澄清度检查法 溶液澄清度检查法是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊度标准液比浊的方法进行检查。浊度标准贮备液是用1.00%硫酸肼溶液与10%乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液等体积混合制成，临用时取浊度标准贮备液加水稀释制成不同级号的浊度标准液。药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。9炽灼残渣检查法 炽灼残渣检查法是检查有机药物中混入的各种无机杂质。常采用重量法进行检查。炽灼残渣限量一般为0.1%0.2%。如炽灼残渣需留作重金属检查，则炽灼温度应控制在500 600，因超过此温度，可使重金属杂质的检查结果偏低。10干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，该法主要检查药物中的水分及其他挥发性的物质，常采用重量法进行检查。测定方法有：常压恒温干燥法、干燥剂干燥法、减压干燥法、热重法。恒重，除另有规定外，是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下的重量，干燥失重检查中干燥后的第二次以及多次称重，均应在规定条件下继续干燥1h后进行。11有机溶剂残留量测定法 有机溶剂残留量测定法主要是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂（包括：苯、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷等）。中国药典采用气相色谱法 第一法（直接进样法）第二法（顶空进样法）。