恶性黑色素瘤2010.ppt

恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤（malignant melanoma）如东县人民医院肿瘤诊治中心 徐 燃 如东县人民医院住院部如东县人民医院住院部2号楼号楼 一、概述一、概述 定义：起源于黑色素细胞（melanocytes）的恶性肿瘤，多发生于皮肤，其发病占皮肤恶性肿瘤的第三位。易患部位：可发生于皮肤、口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜以及脑膜的脉络膜等。恶性黑色素瘤（Malignant melanoma,MMe）在我国和日本的发病率较低，但国外报道其发病率不低，占全部恶性肿瘤的1%3%。欧美白人年发病率为1015/10万，黑人0.5/10万，日本为12/10万。近年本病有增加倾向，尤以白人显著。白种人较黑人或肤色较深的人种的发病率高，澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区为MMe的高发区。二、流行病学二、流行病学 不同地区、不同种族发病率差异很大。好发于白色人种，澳大利亚是世界上本病发病率最高的国家，其中Queenland是恶性黑色素瘤的著名高发区，高达1840/10万，（美国过去的60年内，恶性黑色素瘤是发病率增长速度最快的恶性肿瘤，）有色人种发病率很低，例如黑人1/10万，我国发病率约0.25/10万。本病好发于3060岁，罕见的幼年型报道为1.512岁，年龄小者恶性程度低，预后较好，发病性别无差异，而病灶部位与性别有关，发生于躯干者男性多，发生于肢体者女性多，面部雀斑型多见于老年妇女。三、病因和发病机理三、病因和发病机理 病因不明而有很多的原因。病因不明而有很多的原因。（1）恶黑的发病率与肤色呈反比。（2）居住越靠近赤道，恶黑的发病率越高。（3）某些类型的恶黑多发生于太阳照射部位。（4）移民学研究证明，移居到有强烈日光照射地区的居民，其患恶黑的危险性提高。紫外线照射：恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，有人认为与紫外线照射有关，白人的发病率高于黑人是因为白人的黑色素细胞受紫外线作用而易发生恶变，而黑人的黑色皮肤保护了黑色素细胞免受紫外线照射而减少发病。（居住在赤道附近的人群发病率和死亡率都明显高于远离赤道的人群。）结构不良痣与先天性大痣：恶性黑色素瘤可由表皮基底层的黑色素细胞发生而来，亦可由原先存在的黑痣基础上恶变而来。结构不良痣（displastic nevi,DV）易发生恶变，其主要特征是痣呈杂色，即在粉红色基础上同时伴有红色、棕褐色或黑色，直径常大于5mm，边界不光整。遗传因素：恶性黑色素瘤患者中有家族史的占0.412.3，有家族史者发病率比无家族史高1.7倍。某些遗传性皮肤疾患（着色干皮病）也有可能会增加恶性黑色素瘤的发生率。外伤：长期的反复摩檫、化学药物或是炎症刺激会导致原先存在的黑痣发生恶变。内分泌因素和免疫功能：内分泌因素和免疫功能：近年来发现恶性黑色素瘤近年来发现恶性黑色素瘤细胞内有雌孕激素受体蛋细胞内有雌孕激素受体蛋白，有报道在病期相似的白，有报道在病期相似的条件下，条件下，女性患者的预后女性患者的预后好于男性患者，绝经后就好于男性患者，绝经后就丧失这种优势，丧失这种优势，也有报道也有报道应用雌激素治疗某些疾病应用雌激素治疗某些疾病或长期服用避孕药会增加或长期服用避孕药会增加恶性黑色素瘤的发生率恶性黑色素瘤的发生率 四、病理分型四、病理分型 1、生长方式：细胞具有多形性，有圆形、多边形、梭形，胞质丰富，内含细小的黑色素颗粒，也有不含色素者。其生长方式可分为：辐射生长：瘤细胞沿表皮基底层和真皮乳头层之间离心性向四周蔓延生长，常 见于雀斑型、表浅蔓延型、肢端恶性黑色素瘤的早期阶段，此期内极少发生淋巴道转移。垂直生长：肿瘤向真皮层、皮下组织深部浸润。结节型黑色素瘤可直接垂直生长，此期易发生淋巴结转移。2、组织病理分型:表浅蔓延型（superficial malignant melanoma,SSM）结节型(nodular melanoma,NM)雀斑型(lentig malignant melanoma,LMM)肢端色斑型(acral lentignous melanoma,ALM)以上四种为最常见的类型，此外还有辐射生长的未分型恶性黑色素瘤、巨大毛痣恶变的黑色素瘤、口腔、阴道、肛门来源的恶性黑色素瘤、原发部位不明的恶性黑色素瘤、起源于蓝痣的恶性黑色素瘤、内脏恶性黑色素瘤、起源于皮内痣的儿童期恶性黑色素瘤等。3、浸润深度分级：由于浸润深度与淋巴结治愈率和手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，提出了Clark五级和Breslow法分度。Clark分级：级：瘤细胞限于表皮内（原位性恶性黑色素瘤）级：侵入真皮乳头；级：充满真皮乳头；级：侵入真皮网状层；级：侵入皮下脂肪层。Breslow测定法：是用目镜测微器测量肿瘤厚度。度：厚度0.75mm；度：0.761.50mm；度：1.514.00mm；度：4.00mm 4、转移途径：淋巴道转移：为恶性黑色素瘤最主要的转移途径，原发灶周围的卫星结节就是通过皮下淋巴管播 散而来，也可转移至颈、腋窝、腹股沟淋巴结以及髂血管旁、闭孔及腹主动脉旁淋巴结等。血行播散：可转移至肺、肝、脑、骨、肾上腺、骨髓、胃肠道、软组织等。直接扩散：直接侵犯周围和深层组织。五、临床表现临床表现 最主要的表现：最主要的表现：形状：不规则，不对称形状：不规则，不对称 边界：参差不齐或呈现锯齿状。边界：参差不齐或呈现锯齿状。颜色：杂色，尤其蓝色为不祥之颜色：杂色，尤其蓝色为不祥之兆，可在棕色、黑色中掺杂红色、兆，可在棕色、黑色中掺杂红色、白色或蓝色。白色或蓝色。直径：多数大于直径：多数大于5mm。表面：不光滑，粗糙伴有鳞形或表面：不光滑，粗糙伴有鳞形或片状脱屑，有时有渗出或渗血，片状脱屑，有时有渗出或渗血，病灶高出皮肤。病灶高出皮肤。病灶周围皮肤或丧失原来的光泽病灶周围皮肤或丧失原来的光泽或变为灰色、白色。或变为灰色、白色。感觉异常：局部有发痒、灼痛或感觉异常：局部有发痒、灼痛或压痛压痛。晚期表现：局部结节或是息肉样肿块，可发展为溃疡，伴渗液、出血，刺痛或灼痛更为明显，原发灶周围出现卫星结节，以及区域淋巴结肿大。六、诊断诊断 诊断要点：A：asymmetry:不对称性，恶性黑色素瘤常为不规则形，一分为二时两半不对称。B：border:边缘参差不齐，锯齿样改变 C：color:颜色在棕色、黑色的基础上参杂红色、黄色、白色、蓝色等 D：diameter:直径常常超过5mm。还伴有粗糙不平、渗液、渗血、脱屑、感觉异常等。诊断须行手术活检：将连同病灶周围0.51.0cm的正常皮肤及皮下脂肪切除后作病检，确诊后根据浸润深度决定是否补充广泛切除，一般不做切取或钳取活检。鉴别诊断：需与普通痣、其它含有色素的皮肤病如老年性色素疣、硬化性血管瘤、甲下血肿、色素性基底细胞癌等鉴别，主要参考病史、病程进展等。无色素恶性黑色素瘤表现为无色素的结节样或菜花样肿块，需与皮肤癌、软组织肉瘤鉴别，主要靠病理检查和免疫组化。七、治疗七、治疗：早期恶性黑色素瘤的治疗主要是手术切除，根据病情结合区域淋巴结清扫。发生转移应配合化疗、免疫治疗、放疗等。手术刀手术刀 外科治疗：包括原发灶广泛切除、区域淋巴结清扫、姑息切除等。内科治疗：恶性黑色素瘤对化疗药物多不敏感 单药有效药物：氮烯脒胺DTIC目前认为是治疗恶性黑色素瘤的标准单药，有效率2050，亚硝脲类包括卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）等，环磷酰胺有效率22，抗生素抗癌药类有效率约16，长春花碱类疗效较好，骨髓毒性小，常用于联合化疗。紫杉醇近年来报道有效率12，其它还有顺铂、MMC等。有文献报道恶性黑色素瘤细胞内有雌激素受体，因此有人尝试用三苯氧胺来治疗黑色素瘤，部分患者取得了一定疗效。联合化疗：以DTIC或亚硝脲类为主。1）BDV：BCNU 65mg/m2 d1-3 DTIC 250mg/m2 d1-3 VCR 1.5mg/m2 d1,8 6周为一周期，为恶性黑色素瘤的首选方案 2）DVP：DTIC 250mg/m2 d1-5 VDS 3mg/m2 d1 DDP 80mg/m2 d1 3周为一周期 3）Dartmouth方案 DTIC 220mg/m2 d1-3 DDP 25mg/m2 d13 BCNU 100mg/m2 d1（每56天重复）TAM 10mg Bid整个治疗期间 每28天重复，总有效率3845%.4)VBP方，PBVD 动脉灌注：肿瘤位于四肢或头颈的患者可采用区域连续灌注化疗，可使局部药物浓度提高612倍，而全身毒副反应减轻。免疫治疗：恶性黑色素瘤的发生、发展与免疫功能密切相关，体液免疫和细胞免疫对黑色素瘤都有一定的疗效。细胞因子：常用的有干扰素（IFN）和白介素（IL），干扰素的作用机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫系统中的效应细胞T细胞、B细胞的细胞毒作用以及树突细胞抗原表达、抗血管生成因子和肿瘤限制性抗原的表达。可单独使用或是联合化疗使用。白介素2现多用于继承性细胞免疫或与干扰素联合使用，据报道DDP干扰素+白介素2有效率达54。Ipilimumab显著改善晚期黑色素瘤患者显著改善晚期黑色素瘤患者OS 医师报 2010-6-13 18:07:42 美国研究者ODay报告，全人源化单克隆抗体Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤有效。与Gp 100疫苗相比，Ipilimumab单药或联合Gp 100疫苗可显著改善总生存期。（摘要号 4）该期研究入组不可切除的期经治黑色素瘤患者，按照1:3:1的比例随机分为Ipilimumab组（137例）、Ipilimumab+Gp 100组（403例）和Gp 100组（136例）。主要终点为联合治疗对比Gp 100治疗的总生存期（OS），次要终点为OS、最佳总缓解率（BORR）、24周的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。结果显示，Ipilimumab组、Ipilimumab+Gp 100组和Gp 100组的中位OS分别为10.1个月、10.0个月和6.4个月，1年OS率分别为46%、44%和25%，2年OS率分别为24%、22%和14%，PFS分别为2.9个月、2.8个月和2.8个月，DCR分别为28.5%、20.1%和11%，BORR分别为10.9%、5.7%和1.5%。所有终点指标比较的结果均有统计学意义。Ipilimumab的不良反应与既往报道一致。2010年年ASCO的的报道报道 Ipilimumab 八、预后八、预后 肿瘤浸润深度：Clark分级：从级到级的5年存活率依次为99%，95%，90%，65%和25%。Breslow测定法：从度到度的5年存活率依次为98%，90%，70%，45%。淋巴结转移情况：无淋巴结转移者5年生存率77，1个淋巴结转移则58，24个淋巴结转移28，4个以上者仅8。-病灶部位：发生于躯干的预后最差，位于头颈次之，于肢体者较好，位于口腔、阴道、直肠粘膜以及内脏的恶性黑色素瘤预后更差。年龄与性别：有报道45岁以下的恶性黑色素瘤预后较老年患者好，但也有人认为年龄与预后无关。性别上女性明显由于男性。（但也有人认为，这是因为性别不同恶性黑色素瘤的发病部位不同而导致的预后不同，而与性别无关。预后可能与黑色素瘤细胞雌激素受体的表达有关。）手术方式：首次手术切除的正确性直接影响了黑色素瘤的预后，不恰当的切除复发率达2757，不规范的淋巴结清扫，常会促进肿瘤全身转移。病灶溃疡：有人认为有溃疡者预后明显差于无溃疡者。九、展望和随访九、展望和随访 恶性黑色素瘤的有效治疗手段在于早发现、早诊断、早治疗，一方面对可能的致病因素加强防护，一方面加强对高位人群的普查，手术、化疗、放疗、免疫治疗结合可提高疗效，但现有的单药疗效不满意，有待开发新的抗癌药物，生物治疗在恶性黑色素瘤的治疗研究中越来越受到重视，免疫学的进展和新型生物制剂的出现，将使恶性黑色素瘤的疗效大大提高。