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强化血糖控制强化血糖控制 崔崔 勤勤 对糖尿病的认识对糖尿病的认识 对糖尿病危害的认识 以往：抽象、感性 现在：具体、理性 正常冠脉血管正常冠脉血管 糖尿病导致的血管弥漫性损害糖尿病导致的血管弥漫性损害 粥样硬化导致的血管改变粥样硬化导致的血管改变 危重病人的高血糖是应激状态下的正常反应，血糖不超过200250 mg/dl不做处理 不需花费更多的精力与财力在血糖控制上 以往对以往对SHG的认识的认识 现在对现在对SHGSHG的认识的认识 当前的研究明确：SHG成为危重病人的独立死亡危险因素 近年来重要血糖控制研究数据来源 Van den Berghe(Belgium)Goldberg(Yale)Krinsley(Stanford)Furnary(Portland)Van den Berghe(2001)SICU 方案：前瞻、随机、对照研究 病例数：1548 目标血糖：80110 mg/dl 结果：住院死亡率下降34%急性肾功能衰竭下降 41%输血量下降 50%The New England Journal of Medicine vol 345,No.19.1359-1367 Van den Berghe(2006)范围：内科ICU 病例数：1200 结果：1、强化治疗组与常规治疗组对医院内的病死率 并无差异 2、在预防ARF，减少MV时间，缩短ICU滞留 和住院时间有显著差异 结论：内科ICU中，强化胰岛素治疗显著降低危重病 人的发病率，而不是病死率 杂志名称及页码 Krinsley J(stanford US,2003)范围：SICU 时间：2003-4 2004-1 病例数：800 目的：评估强化胰岛素治疗方案的效果 设计：强化组:BG140mg/dl 常规组：BG200mg/dl 杂志名称及页码 Krinsley J(stanford US,2003)结果：ARF减少 75%PRB输注减少18.7%住院死亡率下降29.3%ICU时间缩短 10.8%杂志名称及页码 Furnary(Portland)病例数：2,933 病种：CABG 目的：评估死亡率与术后3天平均血糖 水平相关性 结果：杂志名称及页码 Furnary(Portland)CII CII 减少糖尿病患者心脏外科手术伤口感染率减少糖尿病患者心脏外科手术伤口感染率 治疗分组治疗分组 强化胰岛素输注方案强化胰岛素输注方案 （n=1499n=1499）皮下注射胰岛素输注方案皮下注射胰岛素输注方案（n=1499n=1499）平均血糖平均血糖 mg/dl(mmomg/dl(mmol/L)l/L)目标值：目标值：150150 200mg/dl200mg/dl (8.3(8.3 11.1)11.1)85%85%患者达标患者达标 平均血糖平均血糖1991991.41.4 术后第一天血糖术后第一天血糖1761760.80.8 术后第一天血糖术后第一天血糖1811811.21.2 术后第一天血糖术后第一天血糖1791791.51.5 47%47%患者达标患者达标 平均血糖平均血糖2412411.91.9 术后第一天血糖术后第一天血糖2062061.21.2 术后第一天血糖术后第一天血糖1951951.31.3 术后第一天血糖术后第一天血糖1881881.4 1.4 改变治疗的周改变治疗的周期期 最佳改善时间最佳改善时间 3 3天血糖控制满意天血糖控制满意 手术伤口感染手术伤口感染率率 0.80.8（减少（减少2.5 2.5 倍）倍）（12/149912/1499）1.9%1.9%(19/968)(19/968)杂志名称及页码 Furnary(Portland)降低DSWIS的风险66，从而每年拯救了372个心脏手术病人 降低死亡率57 危重病人中新发ARF率下降75%CICU内的非糖尿病人的院内感染大幅下降 Furnary(Portland)Portland血糖临床研究提示：2003的仍然支持1995年研究结果：3BG与DSWI发生率有直接关系 鉴别出与感染明显相关的血糖切割点为175 mg/dl 在此点上DSWI 发生率显著上升 对严格控制血糖治疗的认识对严格控制血糖治疗的认识 SHG恶化病人预后成为独立危险因素 严格血糖控制适用于所有高血糖(糖尿病或非糖尿病应激)的重症病人 去除诱因后BG不能维持目标血糖水平的重症病人应积极实施严格血糖控制 术中即应开始，并在ICU期间持续（35天）“血糖控制指导血糖控制指导”推荐意见：推荐意见：危重病人的血糖必须严格控制 推荐目标血糖范围：70110 mg/dl (3.96.1 mmol/L)（国际）110150 mg/dl (6.18.3 mmol/L)（国内）波特兰标准波特兰标准 (Portland protocol)(Portland protocol)目标定义清晰，流程简单 血糖控制目标多年不断更新改善 150200 mg/dl(10年前)125175 mg/dl(5年前)100150 mg/dl(3年前)70110 mg/dl (目前)保证术中及术后BG严格控制在目标范围，升高后再回落，其效果落后于从未升高的患者 机制研究机制研究 FIG.2.Hyperglycemia increases flux through the polyol pathway.From Brownlee M:Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications.Nature 414:813820,2001.图2：简要显示的多元醇通路 主要关注醛糖还原酶。正常来说，醛糖还原酶具有减少细胞内毒性醛而使得对酒精不反应，但是当细胞内糖浓度过高时，因将葡萄糖转变为山梨醇以致醛糖还原酶也减少，山梨醇被氧化为果糖。在将细胞内高糖转变为山梨醇的过程中，醛糖还原酶消耗NADPH辅助因子。但是，如图2所示，NADPH同时也是一种重要细胞内抗氧化剂（还原型谷胱甘肽再生的辅助因子。通过减少还原型谷胱甘肽的量，多元醇通路增加了对细胞内氧化应激的易感性。FIG.3.Increased production of AGE precursors and its pathologic consequences.Brownlee M:Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications.Brownlee M:Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications.NatureNature 414:813414:813820,2001.820,2001.图表所显示，这些通过3个机制损伤细胞，第一个机制（内皮细胞最外层所示）是包括细胞内蛋白质的变性，最重要的是包括调节基因转录的蛋白质（8，9和M.B.未发表的观察）。第二个机制（左侧所示）是这些AGE前体可以弥散到细胞外和使周围的细胞外基质分子变性（10），这样就可以改变基质和细胞间的信号，引发细胞功能障碍（11）。第三个机制（图3右侧所示）是这些AGE前体弥散到细胞外并且使血中的循环蛋白质变性，如白蛋白。这些变性的循环蛋白质可与AGE受体结合并激活这些AGE受体，因此引发炎症细胞因子和生长因子的产生，继而引起血管病变（1221）Hyperglycemia DAG PKC(and-isoforms)eNOS Blood-flow abnormalities ET-1 VEGF Vascular Permeability Angiogenesis TGF-Collagen Fibronectin Capillary occlusion PAI-1 Fibrinolysis Vascular occlusion NF-B Pro-inflammatory gene expression NAD(P)H oxidases Multiple effects ROS FIG.4.Consequences of hyperglycemia-induced activation of PKC.这个途径中（图4简要所示），细胞内高血糖增加二酰基甘油分子的合成，其为激活蛋白激酶C、-、-、和-经典亚型的重要辅助因子(2326)。当细胞内高血糖激活PKC时，其对基因表达会起到多种作用，如图4所示。在每个病例中，对正常功能有益的物质减少，有害物质增多。例如，从图4左侧开始，产生的内皮NO合酶（eNOS）的血管舒张剂减少，然而血管收缩内皮素1增加，化生长因子和纤溶酶源活化因子抑制剂1也增加。在表的底部，黑格子的竖行显示因白格子内的异常而导致出现的病理效应 但是大多数医生仍然没有引起警觉 有人总觉得TGC是人力和财力的浪费 我们的状况我们的状况 接受教育：2006079 准备教材：2006071011 科内宣教：20060712 目的：强化认识 我们的工作我们的工作 预实验：2006071520060815 摸索TGC难易程度与可控性 临床研究：200608200612 目的：摸索应激性高血糖发生发展规律 摸索适合我国国情的TGC方案 提出下一步研究切入点 实验研究：200701起 目的：探讨SHG发病机制 TGCTGC效果效果 达标率：先心病：95 后心病：92 达标时间：术后1018h 低血糖发生率：婴儿：8 儿童：5 成人：2 图图 1 TGC1 TGC后的特殊治疗后的特殊治疗 0 02 24 46 68 810101212IABPIABPCRRTCRRTVENTVENTCONTRCONTRTGCTGC图图 2 TGC2 TGC对并发症及死亡率的影响对并发症及死亡率的影响 0 01010202030304040505060607070KEDNEYKEDNEYLIVERLIVERRESPRESPDEATHDEATHRATERATECONTRCONTRTGCTGC图图 3 TGC3 TGC对术后感染的影响对术后感染的影响 0 02 24 46 68 81010121214141616DSWISDSWISRESPRESPBLOODBLOODCONTRCONTRTGCTGC体外循环围术期血糖变化 规律探讨 基基 础础 诱导诱导3030分后分后 CPB30CPB30分分 CPBCPB结束结束 血糖血糖1 1 胰岛素胰岛素1 1 血糖血糖2 2 胰岛素胰岛素2 2 血糖血糖3 3 胰岛素胰岛素3 3 血糖血糖4 4 胰岛素胰岛素4 4 9494 0.50.5 9191 0 0 147147 1 1 8080 1 1 3939 0 0 140140 1 1 297297 1515 155155 0.070.07 111111 1 1 9292 0 0 100100 1 1 9090 0 0 102102 1 1 8282 0 0 207207 5 5 170170 0 0 134134 1 1 113113 1.51.5 121121 1010 104104 1.51.5 8686 0.50.5 8585 0 0 209209 5 5 116116 2 2 6565 0 0 6565 0 0 7171 0 0 8282 2 2 7878 0 0 102102 1 1 166166 8 8 141141 3 3 9090 0.50.5 102102 1 1 210210 1010 168168 2 2 120120 1 1 9494 1 1 168168 7 7 293293 8 8 115115 1 1 117117 1 1 124124 4 4 218218 5 5 7373 0 0 5858 0 0 157157 8 8 130130 6 6 9494 0.50.5 100100 1 1 137137 2 2 110110 0 0 9595 0 0 9494 0 0 157157 3 3 201201 5 5 123123 0