年度产12吨瑞巴林原料普药.ppt

年产年产12吨瑞巴林原料普药吨瑞巴林原料普药 的工艺流程设计的工艺流程设计 药物化学与制药工艺课程设计 第四组 葛倩倩 耿 爽 何从发 Your company slogan Table of Contents Introduction-基本介基本介绍绍 一一 Main title-主要主要内内容容 二二 Process-设计过设计过程程 三三 Conclusion-总结总结 四四 Your company slogan Related Documents 一、Pregabalin的药品简介的药品简介 四、Pregabalin的的药代动力学及生化药代动力学及生化机制机制 二二、普瑞巴林的普瑞巴林的研研究究历历史及前景史及前景 三、Pregabalin的药理药效的药理药效 Your company slogan 一普瑞巴林药品简介一普瑞巴林药品简介 Edit your company slogan 名名称称 化化学结构学结构 分子式分子式 分子量分子量 中文名：普瑞巴林 英文名：pregabalin C8H17NO2 159.23 Your company slogan 二二、药品研究历史、药品研究历史 2004年7月 2004年12月 2004年年6月月 Pfizer【2】公司公司开发开发的的2004年年7月已月已获欧获欧盟批准用于管理外周神盟批准用于管理外周神经经病性疼痛及用作部分病性疼痛及用作部分癫痈发癫痈发作治作治疗疗的附加的附加疗疗法法药药物物 2007年年6月月PGB还还被美被美国国FDA批准批准成成为为首首个个治治疗疗纤维纤维肌痛肌痛综综合合征的征的药药物物,并并有望被批准用有望被批准用于治于治疗疗广焦广焦虑虑症症 于于2004年年12月底月底在美获得了批准，在美获得了批准，用于缓解糖尿病性用于缓解糖尿病性外周神经病相关神外周神经病相关神经病性疼痛和带状经病性疼痛和带状疱疹后神经痛疱疹后神经痛 Your company slogan 二二、药品研究前景、药品研究前景 前景前景 1.实验发现普瑞巴林可实验发现普瑞巴林可以和细胞的加巴喷丁结以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。机理和不得而知。2.临床前研究发现普瑞临床前研究发现普瑞巴林的抗痉挛特性和加巴林的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活更强巴喷丁类似，但活更强 3.一项一项II期临床试验发期临床试验发现普瑞巴林对顽固性局现普瑞巴林对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作灶性癫痫仍有抗痉挛作用用 一旦一旦这这些些药药理理作用机制作用机制研研究究清清楚有巨大的楚有巨大的商商业业前景前景 Your company slogan 三三.普瑞巴林的药理作用普瑞巴林的药理作用 PGB治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现,PGB能减少大鼠夹能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射,减少糖尿病、外围神经损伤或化学治减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为疗神经性动物疼痛模型的相关行为,抑制或减少脊椎给予刺激物引起的抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然PGB的的结构与结构与GABA相似相似,但它并不直接通过但它并不直接通过GABA机制发挥作用机制发挥作用,它既不能它既不能代谢转化为代谢转化为GABA或或GABA激动药激动药,也不能抑制也不能抑制GABA的摄取与降解。的摄取与降解。PGB不影响钠离子及钙离子通道不影响钠离子及钙离子通道,不影响谷氨酸的释放和再摄取不影响谷氨酸的释放和再摄取,与谷与谷氨酸氨酸GABA、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人员推测员推测,PGB可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白基蛋白,减少钙离子内流减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等物质等兴奋性神经递质的释放兴奋性神经递质的释放,增加神经性增加神经性GABA的含量控制神经性疼痛的含量控制神经性疼痛,并并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但PGB与传统镇痛药与传统镇痛药(如非甾体如非甾体抗炎药和麻醉药抗炎药和麻醉药)不同不同,PGB并无抗炎作用并无抗炎作用,且对生理学疼痛也无作用。且对生理学疼痛也无作用。PGB为外消旋化合物为外消旋化合物,具有良好的脂溶性具有良好的脂溶性,能通过血脑屏障。在与作用能通过血脑屏障。在与作用位点结合方面位点结合方面,其其R-异构体的活性只有异构体的活性只有S-异构体的十分之一。异构体的十分之一。PGB还还通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护 Your company slogan 三三.药效药效 治疗疼痛治疗疼痛 能够缓解疱疹后疼能够缓解疱疹后疼 Edit your company slogan 药药 效效 作为作为部分部分性癫性癫痫发痫发作的作的辅助辅助治疗治疗 用于用于广泛广泛性焦性焦虑障虑障碍症碍症的治的治疗疗 Your company slogan 四四.药代动力学药代动力学 口服口服PGB 后后,吸收充分且快速吸收充分且快速,1 h 后达最大峰浓度后达最大峰浓度,重复给药后重复给药后 24 48 h 达稳态。其口服后的生物活性利用度为达稳态。其口服后的生物活性利用度为 90%,且与剂量且与剂量无关。平均半衰期为无关。平均半衰期为 6.3 h,亦与给药量及其次数无关。而最大血药亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对 PGB的吸收没有影响的吸收没有影响,因因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的 PGB 能够快能够快速通过血脑屏障速通过血脑屏障,因此能够影响因此能够影响 CNS 的兴奋性。的兴奋性。PGB 在体内的代谢在体内的代谢率非常低率非常低(2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此,当当肌酐清除率肌酐清除率 60 ml/min 时应该调整剂量。时应该调整剂量。PGB 不与血浆蛋白不与血浆蛋白结合结合,不经肝脏代谢不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素如细胞色素P450系统系统)。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还但还有望在临床上得到充分证实。有望在临床上得到充分证实。Your company slogan 四四.普瑞巴林的生化机制普瑞巴林的生化机制 GB是神是神经递质经递质 GABA 的一的一种类种类似物似物,但但对对 GABA 受体无受体无药药理活性理活性,具有脂具有脂溶性溶性,能透能透过过血血脑屏脑屏障。在神障。在神经递质传递过经递质传递过程中程中,随随 Ca2+突突触触前前释释放增加放增加,神神经递质释经递质释放增加。其作用机制是通放增加。其作用机制是通过过抑制抑制 CNS 电压电压依依赖赖性性钙钙通道的一通道的一种种 2-亚亚基蛋白基蛋白,减减少神少神经经末梢的去末梢的去极极化化,减减少少 Ca2+内内流流,从从而而减减少谷少谷氨氨酸酸盐盐、去甲去甲肾肾上腺素、上腺素、P 物物质质和降和降钙钙素基因相素基因相关肽关肽(calcitonin gene?retated peptide,CGRP)等等兴奋兴奋性神性神经递质经递质的的释释放。放。这这很可能就是很可能就是 PGB 能能够够抗抗惊惊厥、厥、镇镇痛、痛、抗焦抗焦虑虑的作用机理的作用机理,但但还还有待于有待于进进一步的一步的证实证实。即使超大量地服用。即使超大量地服用 PGB 也不也不会会危及患者的生命安全危及患者的生命安全,因因为该药为该药不不会会完全阻完全阻滞滞 Ca2+通道通道,导导致谷致谷氨氨酸酸盐盐、去甲去甲肾肾上腺素、上腺素、P 物物质质和和CGRP 等等兴奋兴奋性神性神经递质经递质的的释释放停止。放停止。2-亚亚基蛋白在基蛋白在 PGB 的的药药理作用中十分重要。如果理作用中十分重要。如果给给 2-1 型蛋白型蛋白变异变异的的癫癫大鼠服用大鼠服用 PGB,其其疗疗效明效明显显降低。本品降低。本品虽与虽与加巴加巴喷喷丁丁类类似似,都是都是 GABA 的的 3 位位烷烷基取代物基取代物,但不但不论论在在动动物模型或者物模型或者临临床床试验试验中都中都较较后者后者疗疗效高效高,其原其原因很可能就是因很可能就是 PGB 与与 2-蛋白蛋白结结合率合率较较后者高。后者高。Your company slogan 部分部分GMP要求要求 GMP要求要求 洁净度要求 设备设备 非洁净室非洁净室 人员数人员数量和质量和质量应控量应控制制 洁净室与非洁净室与非洁净室间应洁净室间应设有缓冲设设有缓冲设施施 洁净室洁净室 不得不得设置设置地漏地漏 传输设传输设备不得备不得穿越低穿越低洁净区洁净区 设备表设备表明平整明平整光滑光滑 厂房要求厂房要求 使用使用已灭已灭菌卫菌卫生工生工具具 设置设置空气空气循环循环系统系统 设备需设备需定期维定期维修和保修和保养养 Your company slogan 设计要求设计要求 合成途径合成途径 原辅料原辅料 中间体中间体 三废三废 反应条件反应条件 4.反应条件易控制，设备要求不苛刻 5.“三废”少且易处理 1.化学合成途径简易 2.需要的原辅材料少而易得 3.中间体易纯化，质量可控 总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好。Your company slogan 设计过程设计过程 1.选选合成合成路线路线 制备制备方法方法 物料物料衡算衡算 能量能量衡算衡算 Your company slogan 合成路线的选择合成路线的选择 合成合成 路线路线 t 路线路线1:降麻黄碱法降麻黄碱法 路线路线5：异戊醛与丙二酸合成法：异戊醛与丙二酸合成法 路线路线7:组员合力编写的组员合力编写的 路线路线2：亮氨酸法：亮氨酸法 路线路线3：异戊醛和氰基：异戊醛和氰基乙酸乙酯合成法乙酸乙酯合成法 路线路线4：丙二酸二乙：丙二酸二乙酯和异戊醛合成法酯和异戊醛合成法 路线路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料酯为原料,经经Arbuzov，Wittig-Horner，Michael等等反应合成反应合成 路线路线8:组员合力编写的组员合力编写的 Your company slogan 路线的确定路线的确定 Edit your company slogan 1.路线路线1降麻黄碱法及路线降麻黄碱法及路线2亮氨酸法，亮氨酸法，为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成本高，不适合用于扩大生产本高，不适合用于扩大生产 最最终选终选定定 路路线线6 2.路线路线4丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较高，也造成生产过程不安全且也对设备的要高，也造成生产过程不安全且也对设备的要求较高，生产成本也高求较高，生产成本也高 3.路线路线3异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿,生成的有机盐难以处理生成的有机盐难以处理 4.路线路线5异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为溶剂进