帕金森病研究进展.ppt

帕金森病帕金森病 -21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病 帕金森病-挥之不去的梦魇 他的铁拳让地球颤抖他的铁拳让地球颤抖 帕金森病却让他颤抖帕金森病却让他颤抖 “帕金森病同其他疾病不“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到只是让你感觉到无法控制无法控制的颤抖的颤抖”-拳王阿里拳王阿里 导言 帕金森病（Parkinsonism，PD)是一种中老年常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等。自从1817年英国医生James Parkinson首先描述起，到现在已经经历了四次认识上的飞跃，但科研工作者对它的研究一直是医学界的热点。近年，PD研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许多突破性的成就。四次认识上的飞跃 第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述；第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和纹状体多巴胺减少是产生PD症状的主要原因，并导致了应用左旋多巴治疗PD的新纪元；第三次：Lang-ston等医生发现人工合成的神经毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6 四氢吡啶（MPTP）产生帕金森症，为寻找环境致病因子打开局面；第四次：20世纪90年代中期相继发现了一些与PD相关的基因突变，掀起了基因致病因子在PD发生中作用的研究热潮。基础研究进展 病理生化 病因及发病机制 动物模型 临床研究进展 临床表现 药物及外科治疗 基因治疗 PD状态下状态下，黑质致密部中多巴胺能神经元黑质致密部中多巴胺能神经元变性变性，进而导致纹状体中进而导致纹状体中DA水平降低水平降低,进一步进一步引起整个基底神经节环路功能的改变引起整个基底神经节环路功能的改变：黑质内：黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的 “路易小体路易小体”。纹状体内纹状体内D1和和D2受体出现超受体出现超敏现象敏现象，且密度增加且密度增加!。蓝斑中去甲肾上腺素能蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的大量丧失神经元的大量丧失，导致黑质导致黑质、伏隔核伏隔核、下丘下丘脑和边缘系统等脑区脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少含量明显减少。PD患患者脑中壳核者脑中壳核、苍白球等组织中苍白球等组织中5 羟色胺羟色胺(5-HT)含量也减少含量也减少。1.氧化应激反应氧化应激反应 2.谷氨酸毒性谷氨酸毒性 3.线粒体功能缺陷线粒体功能缺陷 4.细胞凋亡细胞凋亡 5.遗传因素遗传因素 20世纪世纪60年代，利血平动物模型，年代，利血平动物模型，6-OHDA模型模型 20世纪世纪70年代，旋转模型年代，旋转模型 20世纪世纪80年代，年代，MPTP模型模型 20世纪世纪90年代，实验性免疫介导的黑质损伤模型年代，实验性免疫介导的黑质损伤模型 21世纪，根据研究的目的及方法，选用不同的动世纪，根据研究的目的及方法，选用不同的动物模型进行研究物模型进行研究 鱼藤酮鼠模型鱼藤酮鼠模型 MPTP模型模型 临床表现-一般特点 多在60岁后发病，偶有20多岁发病者;起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧;症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%);25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见 主要临床表现 主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)小写症小写症(micrographia 屈曲体姿 传统的帕金森病诊断标准传统的帕金森病诊断标准 运动减慢运动减慢，加下列三项中的加下列三项中的1项项 静止性震颤静止性震颤，46Hz 强直强直：通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈部、或躯干等部、或躯干等 姿势不稳姿势不稳：排除视觉性、小脑性、深感觉性排除视觉性、小脑性、深感觉性 排除帕金森综合症排除帕金森综合症：必要时可以结合左旋多巴实：必要时可以结合左旋多巴实验验/阿朴吗啡实验。阿朴吗啡实验。影像学诊断影像学诊断：脑部：脑部MRI、CT检查排除其它疾病，检查排除其它疾病，SPECT及及PET等检查能够较特异性确诊等检查能够较特异性确诊PD。帕金森病的诊断标准 至少具有下列中两项至少具有下列中两项:静止性震颤；运动迟缓；齿轮样肌强直；姿势反射障碍.但至少包括前2项其中之一.没有继发性因素没有继发性因素:如药物,代谢性等 确诊只能靠病理：确诊只能靠病理：黑质色素细胞的缺失和路易氏体，及苍白小体等 1.中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年）中华神经科杂志，1999，32：237-238 2.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-452 3.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版）中华神经科杂志，2009，39：352-355 帕金森病的治疗目标 第一目标第一目标:恢复工作能力恢复工作能力 第二目标第二目标:恢复生活自理能力恢复生活自理能力 第三目标第三目标:减轻痛苦减轻痛苦 帕金森病治疗原则帕金森病治疗原则 一、综合治疗一、综合治疗 药物治疗药物治疗 手术治疗手术治疗 康复治疗康复治疗 心理治疗心理治疗 二、用药原则二、用药原则 “剂量滴定”“剂量滴定”“细水长流、不求全效”“细水长流、不求全效”“最小剂量达到满意效果”“最小剂量达到满意效果”;个体化原则个体化原则 PD 药物治疗药物治疗 非 药 物 治 疗非 药 物 治 疗 教育教育 支持支持 锻炼锻炼 营养营养 神经保护神经保护（？（？Selegiline)观观察察 功能损害功能损害 无无 有有 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 左旋多巴左旋多巴 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂+左旋多巴（左旋多巴（+/-COMT I）如果不好，加如果不好，加COMT I 运运动动波波动动的的药药物物调调节节 药药物物不不能能控控制制 可可选选择择手手术术 帕帕金金森森病病治治疗疗程程序序 认知认知损害损害 有有 无无 MAOBI、安坦、安坦 金刚烷安胺金刚烷安胺 65岁 65岁 药物治疗药物治疗 早期早期PD的治疗的治疗 何时开始用药:疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药;若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。多数医生的选择：多数医生的选择：在病人发生运动功能障碍时给药。在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化功能障碍的含义（应个体化 ）：）：症状影响的是优势手还是非优势手症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者碍者 病人和医生的治疗哲学病人和医生的治疗哲学 早期PD的治疗 首选用药原则 1、65 岁的患者且不伴智能减退可选择岁的患者且不伴智能减退可选择:非麦角类非麦角类DR 激动剂激动剂;MAO-B 抑制剂或加抑制剂或加用维生素用维生素E;金刚脘胺，若震颤明显而其他抗金刚脘胺，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药药物效果不佳则可选用抗胆碱能药;复方复方左旋多巴左旋多巴+儿茶酚氨儿茶酚氨 氧位氧位 甲基转移酶甲基转移酶(COMT)抑制剂，即抑制剂，即Stalevo;复方左旋多巴一般在、复方左旋多巴一般在、方案治疗效果不佳时加用。、方案治疗效果不佳时加用。早期PD的治疗 首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。的不同情况，选择不同方案。若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需力求显著改善首选方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选或运动症状，或出现认知功能减退则可首选或方案，或可小剂量应用、或方案，同方案，或可小剂量应用、或方案，同时小剂量合用方案。时小剂量合用方案。2、大于大于65 岁的患者或伴智能减退：首选复岁的患者或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用方左旋多巴，必要时可加用DR 激动剂、激动剂、MAO-B 或或COMT 抑制剂。抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。影响患者的日常生活能力。早期早期PD的治疗的治疗 神经保护治疗神经保护治疗 目的：是延缓疾病的发展目的：是延缓疾病的发展,改善患者的症状。改善患者的症状。原则：原则：PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗一旦被诊断就应及早进行保护性治疗 措施：措施：单胺氧化酶单胺氧化酶B 型抑制剂司来吉兰型抑制剂司来吉兰 多巴胺受体多巴胺受体(DR)激动剂激动剂 辅酶辅酶Q10 抗胆碱能药抗胆碱能药 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦安坦(artane)(artane)：1 1-2 2mgmg，3 3次次/d/d口服口服 副作用：口干副作用：口干、视物模糊视物模糊、便秘和排尿困难便秘和排尿困难，严重者幻觉严重者幻觉、妄想妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用青光眼及前列腺肥大患者禁用 金刚烷胺金刚烷胺 用法用法50-100 mg，2-3 次次/d。对少动、强直、震颤均有改善作用，对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痛、严重胃溃疡、肝肾功能不全、癫痛、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。病患者慎用，哺乳期妇女禁用。左旋多巴制剂左旋多巴制剂-帕金森病的希望与畏惧帕金森病的希望与畏惧 “左旋多巴左旋多巴是治疗药物的“是治疗药物的“金金标准标准”；几乎所有帕金森病患”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，者都能从中获益，它开辟它开辟了帕金森病治疗的新时代”了帕金森病治疗的新时代”“但很快人们发现但很快人们发现左旋多巴左旋多巴治治疗帕金森病的“疗帕金森病的“蜜月期蜜月期”是短”是短暂的，而随后而至的副作用是暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的”令人畏惧的”-王新德王新德帕金森病帕金森病 瑞典科学家瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得获得2000年诺贝尔医学生理学奖年诺贝尔医学生理学奖 复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂 对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效好，对震颤亦有效 左旋多巴左旋多巴+苄丝肼苄丝肼 =美多芭、美多芭、HBS控释剂、美控释剂、美多芭快多芭快 左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴 =帕金宁、息宁帕金宁、息宁(Sinemet)普通剂型：美多芭；控释剂：普通剂型：美多芭；控释剂：HBSHBS、息宁；弥散、息宁；弥散型制剂或水剂：美多芭快型制剂或水剂：美多芭快 复方左旋多巴复方左旋多巴 美多芭标准片（美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短起效快、半衰期短 从从1/4片开始片开始 渐增至最低有效剂量渐增至最低有效剂量 通常不超过通常不超过4片片/日日 息宁控释片（息宁控释片（50/200）相对药效时间较长相对药效时间较长 多用于症状波动的晚期多用于症状波动的晚期PD PD 患者以增加“开期”患者以增加“开期”生物利用度较低，只相当生物利用度较低，只相当 于美多芭的于美多芭的70%70%DA受体激动剂受体激动剂 地位：地位：DR 激动剂为首选药物激动剂为首选药物,尤其对早期年轻患者。尤其对早期年轻患者。理由：理由：长半衰期制