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工业药剂学概述工业药剂学概述 中国药科大学药剂学教研室中国药科大学药剂学教研室 周建平周建平 一、概述一、概述 药剂学药剂学是关于研究药物制剂制剂、剂型剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（“制备”与“检测”的关系）合理使用（剂型和制剂的选择等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域药学的主干课程 药剂学的发展药剂学的发展 一、按历史发展分析：1.古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂）3.现代药剂学 “三小”（剂量、毒、副作用）“三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）“三定”（定量、定时、定位）二、按药物制剂和剂型发展分类：第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等）第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）第四阶段：靶向（TDS组织、细胞、分子）DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、modifysustainedcontrolledtargeting delivery system（TDS）治疗的 TTS（transdermal therapeutical system）TDDS 药剂学是药学中发展速度最快的学科之一：新制剂和剂型新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等）新技术和工艺新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等）新机械和辅料新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等）中药、生物技术药物等中药、生物技术药物等 因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。药剂学分支学科药剂学分支学科 主要分支学科有：物理药剂学物理药剂学用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科 工业药剂学工业药剂学药剂学核心药剂学核心（其它学科作为基础支持）生物药剂学生物药剂学研究体内药物转运机制和过程 药物动力学药物动力学用数学方法研究药物体内过程与药效间关系 临床药剂学临床药剂学以患者为对象研究安全、有效、合理用药 药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等 工业药剂学工业药剂学 Industrial Pharmaceutics 基本含义：基本含义：研究药物制剂和剂型生产生产的基本理论、工艺技术、基本理论、工艺技术、生产设备、质量控制和管理生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学 主要特点主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂改善和提高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产 主要内容主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容 二、二、Drug Delivery System 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。（一）快速释药系统（一）快速释药系统 rapid delivery system 快速释药系统快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠道和口腔等黏膜给药 该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起效的药物等 特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单起效快、生物利用度高、处方及工艺简单 发展特征 释放技术：速崩速溶快速吸收等 给药途径：胃肠道口腔等黏膜 药物剂型：片剂其他剂型（粉雾剂、滴丸）等 典型制剂：口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用）口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感）口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等）（二）缓控释系统（二）缓控释系统 sustained-release and controlled-release systems 该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工业化生产基础。控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣制剂，渗透泵制剂等）控制释药部位（胃内滞留型制剂、肠包衣型结肠给药系统）控制释药时间（脉冲给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起（在体凝胶、毫微球体系等）特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小 发展特点发展特点 a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等临床使用有异议）；b.t1/220h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等临床实用性）；c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等剂量问题）；d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）e.从12小时/次24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）（三）经皮给药系统（三）经皮给药系统 transdermal drug delivery systems，TTS 发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定。主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术 特点：给药间隔长（特点：给药间隔长（17天天/次），血浓平稳，可随时次），血浓平稳，可随时中断给药。中断给药。发展特点发展特点 a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等）b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题）c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等）d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等）e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）（四）靶向给药系统（四）靶向给药系统（TDS）targeting drug delivery system 新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。一级靶向（器官及组织靶向）二级靶向（细胞靶向）三级靶向（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。发展特点发展特点 a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等）b.微乳和微粒（表面修饰疏水性亲水性，如吐温80修饰脑靶向）c.毫微粒和毫微囊 d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及处方设计及制备工艺的优化制备工艺的优化方面 （五）质量控制的作用及意义（五）质量控制的作用及意义 药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。药品的全面质量管理包括：研究生产供应使用检验（多单位、部门）GLPGMPGSPGCPAGC（分析质量控制）我们将着重注意：研究及生产中如何控制药品质量研究及生产中如何控制药品质量（六）稳定性与质量控制（六）稳定性与质量控制 药品稳定性主要包括：1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：安全、有效、稳定安全、有效、稳定（药物制剂三要素）安全是前提安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），稳定是基础稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。稳定性研究稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。药品不稳定药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。三、处方设计、制备工艺三、处方设计、制备工艺 对药品质量及稳定性的影响对药品质量及稳定性的影响 1.处方组分的影响处方组分的影响 原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性 遵循的总体原则遵循的总体原则 a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）d.原辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC）（一）骨架型和包衣型（一）骨架型和包衣型DDS 骨架型DDS:由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降）包衣型DDS:不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布）骨架型和包衣型骨架型和包衣型DDS的主要问题的主要问题 骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但可调性较好。但可调性较好。2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。可调性较差。（二）（二）微粉化微粉化技术技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：极大地降低药物粒子达到微米级（极大地降低药物粒子达到微米级（间断式生产（母液的利用）；3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附；4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等（四）固体分散技术（四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物）随着载体量的增加微晶无定型固体溶液）特点：特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度 制备方法：制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等 固体分散技术应固体分散技术应注意的事项注意的事项 1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等 2.小试大生产过程中：*载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物；*制备工艺的选择：根据载体及药物性质；*加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间；*干燥方法：真空减压常压，吸附后制粒干燥较佳；*老化：晶型的转化、结晶的长大溶出度或释放度、AUC改变；*制粒时粘合剂溶剂的再溶解析晶（大生产的制备时间一般小试）（五）制备工艺对药品质量（五）制备工艺对药品质量 及稳定性的影响及稳定性的影响 湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等）1.投料量的提高（混合、包衣效率等）2.机械类型（一般、高速压片