新抗癌药开发全过程.ppt

Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing 新抗癌药开发全过程 管 忠 震 Drug Development:Discovery 寻找候选新药寻找候选新药 新药发展的关键起动步骤新药发展的关键起动步骤 设计：基于对疾病发生、发展机制的了解设计：基于对疾病发生、发展机制的了解 来源：天然物提取来源：天然物提取 化学合成化学合成 生物萃取生物萃取 基因合成等等基因合成等等 价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实 5,000 Chemicals Pre Clinical Screening&study 5 prospective drugs Phase Clinical Study 1 drug Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(1)Cytotoxics Alkylating Drugs-DNA Damage Antimetabolites-DNA Synthesis Mitosis arrest Tubulin toxic Tope-I inhibitor Molecular Targetinc EGFR inhibitor:C-225,Herceptin,Erbitux,ABX-EGF,EMD 72000 Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(2)Angiogensis Inhibitor Immunocytokines Specific monocloral Antibodies Rituxan,Campath,Zevalin,Bexxar Gene Therapy p53 gene Antisense Oligonucleotide Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing 临床前研究主要项目 药效学试验药效学试验 毒理学试验毒理学试验 急性毒性、长期毒性、局部毒性急性毒性、长期毒性、局部毒性 过敏性、血管刺激性、溶血性过敏性、血管刺激性、溶血性 etc.特殊毒理：致畸，致突变、致癌特殊毒理：致畸，致突变、致癌 依赖性依赖性 一般药理学一般药理学 动物药代动力学动物药代动力学 Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing 临床研究的申请 报送材料报送材料(24项项)选题目的与依据选题目的与依据 国内外研究概况国内外研究概况 研究工作综述研究工作综述 临床前研究资料：临床前研究资料：药学药学 药理学药理学 毒理学毒理学 药代动力学药代动力学 赫尔辛基宣言 基本原则基本原则 第第1条条 “涉及人体的生物医学研究“涉及人体的生物医学研究应在应在充分的实验室工作、动物试验结果以及充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的对科学文献的全面了解全面了解的基础上进行。”的基础上进行。”临床研究申请的审批 SDA 形式审查形式审查 SDA 行政机关技术审查行政机关技术审查 专家评审专家评审 目的：目的：考察临床研究的考察临床研究的必要性必要性 可行性可行性 预期安全性预期安全性 Drug Development Process (1)Discovery (2)Pre-Clinical Research (3)Investigational New Drug (IND)Application (4)Clinical Research (5)New Drug Application(NDA)(6)Post Marketing 临床研究的实施 由由SDA批准批准国家新药临床研究基地国家新药临床研究基地为试为试验的负责单位及参加单位验的负责单位及参加单位 Helsinki宣言宣言 第第3条条 “在人体进行的生物医学研究应该由“在人体进行的生物医学研究应该由专业有资格的人员专业有资格的人员进行，并接受有关临进行，并接受有关临床医学专家的指导监督床医学专家的指导监督。”。”临床研究中应注意的事项 1.保障受试者权益保障受试者权益 知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利 伦理委员会审批伦理委员会审批 该项临床试验是否经该项临床试验是否经SDA批准批准 必要性及安全性必要性及安全性 有无注意保障受试者权益有无注意保障受试者权益 研究者的资格研究者的资格 SAE报告制度报告制度 临床研究中应注意的事项 2.保证试验的科学性保证试验的科学性 合理的试验程序合理的试验程序 统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准 统一规定病灶测量要求统一规定病灶测量要求 CT11cm 1cm 临床临床22cm2cm 合并用药：规定允许及不允许项目合并用药：规定允许及不允许项目 试验前：至少试验前：至少1 1个月清洗期个月清洗期 疗效评价：疗效评价：4 4周复核周复核 ConfirmConfirm PerprotocolPerprotocol及及ITTITT评价评价 独立的疗效评定委员会独立的疗效评定委员会 I期临床研究 (1)人体耐受性试验 (2)人体药代动力学研究 I期临床研究的先决条件(1)完成临床前研究，并经国家药物行政管理完成临床前研究，并经国家药物行政管理部门批准进入临床试验部门批准进入临床试验(2)已制定严密的已制定严密的I期临床试验方案并经伦理期临床试验方案并经伦理委员会批准委员会批准(3)已取得受试者知情同意书已取得受试者知情同意书(4)试验样品经国家认可的药检部门检定合格试验样品经国家认可的药检部门检定合格 I期临床研究 人体耐受性试验 目的：目的：考察人体对该药物的耐受性考察人体对该药物的耐受性 毒性靶器官毒性靶器官 急性毒性，特别是剂量限制性毒性急性毒性，特别是剂量限制性毒性 (DLT)毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系 最大耐受剂量最大耐受剂量 I期临床研究：受试者的选择标准 (1)健康成年人志愿者健康成年人志愿者 (抗癌药抗癌药:可用癌症患者可用癌症患者)(2)各器官功能正常各器官功能正常,血象正常血象正常(3)具有良好的认知能力及便于合作具有良好的认知能力及便于合作 临床研究的步骤 I期临床研究：期临床研究：人体初始研究人体初始研究 目的目的:Safety 对象：对象：健康志愿者健康志愿者 或病人或病人*2030例例 目的：目的：1、人体耐受性试验、人体耐受性试验 了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、最大耐受剂量及推荐最大耐受剂量及推荐II期剂量期剂量 2、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 注意事项：注意事项：密切观察、保障安全、密切观察、保障安全、知情同意、知情同意、IEC 期临床研究期临床研究 方法：方法：先用单剂观察。完成单剂先用单剂观察。完成单剂MTD定量后，也可再定量后，也可再试试 用多剂量方案观察。用多剂量方案观察。内容：内容：(1)了解毒性靶器官及了解毒性靶器官及DLT(Dose Limiting Toxicity)DLT的定义：不可接受强度或持续时间的毒性的定义：不可接受强度或持续时间的毒性 例如例如:ANC500待续待续5-7天以上天以上 ANC37.5 血小板血小板33%（3例或例或6例中超过例中超过2例发例发 生生DLT）（3）推荐）推荐II期临床剂量（通常期临床剂量（通常MTD减减 低一个剂量级）低一个剂量级）（4）药代动力学研究）药代动力学研究 I期临床研究 初试剂量初试剂量 由临床医师及临床药理研究人员根据由临床医师及临床药理研究人员根据动物试验资料研究确定动物试验资料研究确定 一般可用大动物最低毒性剂量一般可用大动物最低毒性剂量(MTD)的的1/51/3(按体表面积按体表面积)或小鼠或小鼠LD10的的1/10(按体表面积按体表面积)疗程疗程 参照动物试验资料及药动学特点拟定参照动物试验资料及药动学特点拟定 I期临床研究:用药剂量的递增 初试剂量初试剂量:12个疗程个疗程,观察观察24周周 无毒性反应无毒性反应:递增剂量递增剂量 每剂量级每剂量级3例例 递增方法递增方法:改良改良Fiboracci法法 n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%每一剂量级观察：无每一剂量级观察：无DLT：递增至下一剂量级：递增至下一剂量级 1例出现例出现DLT：同剂量再做：同剂量再做3例例 2例出现例出现DLT：停止增量：停止增量 I期临床试验：确定人体最大耐受剂量 定义：定义：50%病例出现病例出现II级以上毒性级以上毒性 20%30%出现出现III级毒性级毒性 或或36例中例中2 2例发生例发生DLTDLT (WHO或或NCI分级标准分级标准)I期临床研究：注意事项(1)注意保障受试者的安全注意保障受试者的安全(2)应留院观察应留院观察(3)全面观察机体各系统是否出现毒性反应全面观察机体各系统是否出现毒性反应(4)对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测(5)注意毒性的可逆性注意毒性的可逆性(6)同一受试者不得进行递增剂量观察同一受试者不得进行递增剂量观察(7)结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律律 临床研究的步骤 II期临床研究期临床研究 目的目的:Efficacy 对象：对象：特定疾病患者特定疾病患者 目的：目的：初步药效学考察初步药效学考察(e.g.是否具有抗癌活性是否具有抗癌活性)进一步了解安全性及不良反应进一步了解安全性及不良反应 例数：例数：14 3050 100例例 评价指标：评价指标：有效率有效率(CRPR)不良反应发生率及分级不良反应发生率及分级 II期临床研究期临床研究 试验例数试验例数 1.每一瘤种不少于每一瘤种不少于14例例,如连续如连续14例均无客例均无客观疗效观疗效,即可终止该瘤种试验即可终止该瘤种试验 2.如出现有效病例如出现有效病例,可增加至可增加至30-50例例,并测并测算其有效率算其有效率 3.如有效率如有效率20%或出现或出现CR病例病例,尚可进一尚可进一步扩大试验例数步扩大试验例数 II期临床研究期临床研究 方法要点方法要点 1.根据根据I期试验结果拟定用药剂量及方案期试验结果拟定用药剂量及方案.通常至少观察通常至少观察2-4周期或出现周期或出现PD 2.通常应选择标准治疗失败的病例通常应选择标准治疗失败的病例(二线治二线治疗疗).缺乏有效标准治疗药物的病种。缺乏有效标准治疗药物的病种。3.对某些预后恶劣患者，新药可允许短期对某些预后恶劣患者，新药可允许短期试用于初治患者，然后转用标准治疗试用于初治患者，然后转用标准治疗（Phase II Window Trial）。）。II期临床研究期临床研究 疗效判断指标疗效判断指标 1.以近期客观疗效为主以近期客观疗效为主,即即CR,PR,SD及及PD的发生率的发生率.2.条件许可时应包括缓解持续时间条件许可时应包括缓解持续时间,TTP及及生存期资料生存期资料.3.同时观察症状变化同时观察症状变化,不