妊娠期与哺乳期妇女合理用药.ppt

2023/2/25 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药 妊娠期用药问题受到重视的原因妊娠期用药问题受到重视的原因 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情不知情/主动主动/被动。被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用妊娠期中药的应用 2023/2/25 典型事例（）Thalidomide反应停反应停：镇静、催化剂。镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。开始使用，孕妇为用药对象之一。肢体缩短合并或完全缺失。肢体缩短合并或完全缺失。2023/2/25 典型事例（典型事例（）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚己烯雌酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，治疗流产，量达量达 1-300mg/日。日。1953年已有研究证明其无效性。年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（胞癌（6-27%）。）。1971年年FDA禁止使用。禁止使用。2023/2/25 一、一、妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 2023/2/25 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。肠腔内肠腔内pH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2023/2/25 妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 妊娠期心输出量增加妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度，肺，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多多 皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。药物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收 妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。2023/2/25 妊娠期孕妇妊娠期孕妇血容量约增加血容量约增加4050，血浆增加，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加量平均增加8000ml，故妊娠期，故妊娠期药物分布容积明显药物分布容积明显增加增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女剂量应大于非妊娠妇女 妊娠末期脂肪积贮妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增，脂溶性药物分布容积增大大 妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布 2023/2/25 药物与蛋白结合药物与蛋白结合 生理性血浆白蛋白下降生理性血浆白蛋白下降5-10g/L，使药物分布容积，使药物分布容积增大。增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游游离型药物比例增加离型药物比例增加，使孕妇药效增高。，使孕妇药效增高。非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。2023/2/25 妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢 妊娠期妊娠期高雌激素水平高雌激素水平的影响，使的影响，使胆汁郁积胆汁郁积，药物，药物从肝清除速度减慢；从肝清除速度减慢；妊娠期妊娠期肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢有较大的变化：茶碱代谢受抑制受抑制 妊娠期间妊娠期间胎盘分泌孕酮胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过苯妥英钠等药物羟化过程加快程加快 2023/2/25 妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄 孕妇孕妇心搏出量和肾血流量的增加心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加，肾小球滤过率增加约约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。等。晚期和妊高症患者肾血流量减少晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物药物容易在体内蓄积容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，减少，肝肠循环肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。中被重吸收的药量增多。半衰期延长。2023/2/25 二、妊娠期用药注意二、妊娠期用药注意 基本原则基本原则 明确诊断和用药指征明确诊断和用药指征 尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间适当剂量、给药途径及给药间隔时间 权衡权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的能的损害之间的利弊利弊，注意随时调整剂量或及时停，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药药，甚至先终止妊娠，再用药 尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 妊娠早期妊娠早期 着床前期：着床前期：受精卵着床于子宫内膜前受精卵着床于子宫内膜前 损害严重时，可造成极早期的流产损害严重时，可造成极早期的流产 损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题遗问题 可短疗程服用少数治疗药物可短疗程服用少数治疗药物 妊娠早期妊娠早期：妊娠：妊娠3-12周，周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的畸形的最敏感时期最敏感时期，用药应，用药应特别慎重特别慎重。妊娠期用药注意妊娠期用药注意 妊娠中晚期：妊娠妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间个月至分娩期间 绝大多数器官已形成，致畸可能性减少绝大多数器官已形成，致畸可能性减少 尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害可能受损害 神经系统持续分化、发育，故影响一直存在神经系统持续分化、发育，故影响一直存在 某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期。用药需慎重表现在新生儿期。用药需慎重 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 分娩期分娩期 分娩镇痛：分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用吸不易采用 麻醉：麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少少1/3 引产和促分娩：引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇 预防和治疗早产：预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂 预防和控制子痫预防和控制子痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况：硫酸镁，但需注意腱反射情况 一、胎盘屏障：一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（的血管合体膜（VSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关。膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠晚期妊娠晚期VSM厚度（厚度（2m mm），妊娠早期（），妊娠早期（25m mm）绒毛面积为妊娠初期的绒毛面积为妊娠初期的12倍，倍，10m2 第第2节节 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 2023/2/25 2023/2/25 胎盘转运药物的方式 被动转运被动转运 O2、CO2、琥珀胆碱等、琥珀胆碱等 载体转运载体转运 主动转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散易化扩散 不消耗能量，葡萄糖不消耗能量，葡萄糖 胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运膜孔转运 分子量小于分子量小于100的物质通过的物质通过 2023/2/25 影响胎盘药物转运的因素影响胎盘药物转运的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环儿血循环。药物分子的大小药物分子的大小 分子量小分子量小（250-500）的药物易通过的药物易通过胎盘胎盘。药物的解离度药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率与蛋白的结合率 负相关负相关 胎盘血流量胎盘血流量 分娩时胎盘血循环受阻分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓药物转运减缓 酶系统：酶系统：催化催化相和相和相反应相反应，代谢能力较肝脏弱代谢能力较肝脏弱 2023/2/25 胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢 药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收 羊水肠道循环羊水肠道循环 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中水中，羊水内的药物羊水内的药物（游离型游离型）为胎儿皮肤吸收为胎儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第妊娠第12周后周后），并并入血液循环入血液循环，其代谢产物有尿排泄其代谢产物有尿排泄，排泄的药物排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收又可被胎儿吞咽羊水而重吸收 2023/2/25 二、胎儿的药代动力学特点二、胎儿的药代动力学特点 胎儿药物的分布胎儿药物的分布 妊娠妊娠12周前：周前：体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多 脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少 妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药物脂肪分布增加物脂肪分布增加 肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下