多囊卵巢综合症.ppt

多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 北京大学第三医院妇产科北京大学第三医院妇产科 李美芝李美芝 教授教授 引引 言言 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄女性最常见是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为患病率为5%-10%。本病首先于本病首先于1935年由年由Stein-Leven thal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为称之为Stein-Leventhal综合征。从综合征。从60年年代改称之为代改称之为PCOS。PCOS集合了一组多样的，多系统集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种，是等，多数病人只突出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。目前没有统一诊断标准的主要原因。遗传学说遗传学说 PCOS呈家族群居现象呈家族群居现象,家系分析得出家系分析得出 以常染色体显性和以常染色体显性和X连锁显性等不同遗连锁显性等不同遗 传方式的结论传方式的结论 非遗传学说非遗传学说 宫内环境影响成年个体内分泌状态；宫内环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病的单卵双胎的同胞不一定患病 一一、病因、病因 组别组别 母月经母月经不规律不规律 母高血压母高血压 父早秃父早秃 父高血压父高血压 PCOS组组 38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*对照组对照组 3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P23，目前认为是目前认为是PCOS病病人下丘脑人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌脉冲发生器对雌、孕激孕激素反馈不敏感所致素反馈不敏感所致 二二、发病机理发病机理 过去一直是过去一直是LH过多引起过多引起 最近体内外实验表明最近体内外实验表明，是是PCOS病人卵病人卵 泡膜细胞的泡膜细胞的P450c17酶活性异常增高酶活性异常增高 PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样病人的颗粒细胞体外实验也同样 显示分泌亢进显示分泌亢进（二）雄激素生物合成途径缺陷（二）雄激素生物合成途径缺陷 PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于妇女体内的胰岛素抵抗源于受体受体 后信号传导途径缺陷。后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚发生机制不清楚 Dunaif 等研究体外培养等研究体外培养PCOS妇女皮肤妇女皮肤 成纤维细胞，发现成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细的病人成纤维细 胞存在胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷胰岛素受体自我磷酸化缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷 较多样化较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变典型表现为卵巢多囊性改变、高雄高雄 激素血症和激素血症和LH/FSH比值增高比值增高 还可不同程度地表现月经异常如稀还可不同程度地表现月经异常如稀 发发、量少量少、闭经闭经、功血；不孕功血；不孕、多多 毛毛、痤疮痤疮、油性皮肤油性皮肤、肥胖及脱发肥胖及脱发 三、临床表现三、临床表现（一一）月经改变月经改变（二二）LH/FSH23或或T高；和或高；和或A高高。E2水平相当于中卵泡期水平水平相当于中卵泡期水平（三）（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，泡，10个，其直径个，其直径2-8mm,间质回间质回 声增强声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常从严格诊断标准，应具备以上三项异常 四四、诊断诊断 五、易感疾病五、易感疾病 PCOS异常的激素环境异常的激素环境,被认为可能使病被认为可能使病 人对与人对与胰岛素抵抗、高雄激素血症胰岛素抵抗、高雄激素血症有关有关 的几种疾病易感的几种疾病易感 II型糖尿病型糖尿病 血脂紊乱血脂紊乱 子宫内膜癌子宫内膜癌 风险肯定或极可能增高的疾病风险肯定或极可能增高的疾病 风险可能增高的疾病风险可能增高的疾病 高血压高血压 心血管疾病心血管疾病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 妊高症妊高症 卵巢癌卵巢癌 风险不太可能增高的疾病风险不太可能增高的疾病 乳腺癌乳腺癌 （一一)促排卵药物的应用促排卵药物的应用 1克罗米酚克罗米酚 2 HMG 3纯纯FSH制剂的应用制剂的应用 4促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a）抑制抑制LH峰峰，避免细胞过早黄素化避免细胞过早黄素化，与与HMG合用合用，促使卵泡发育促使卵泡发育，改改 善卵细胞质量善卵细胞质量，提高妊娠率提高妊娠率 5.体外受精、胚胎移植体外受精、胚胎移植 六六、治疗治疗(二二)手术治疗手术治疗 1.卵 巢 楔 形 切 除 术卵 巢 楔 形 切 除 术（ovarian wedge resection,WR）1956年年Stein报道报道，取得取得了很好效果了很好效果，但可引起盆腔粘连但可引起盆腔粘连。2.腹腔镜手术腹腔镜手术 1967年年Palmen和和Brux首首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。以气化和引流。治疗治疗PCOS的新途径的新途径 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 metformin 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)PCOS发病中起早期、中心作用发病中起早期、中心作用 胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多，以维持正常血糖水平。多，以维持正常血糖水平。高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固醇激素代谢。醇激素代谢。高胰岛素可以直接刺激卵巢高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶酶活性或通过刺激垂体活性或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄分泌使卵巢雄激素分泌增加。激素分泌增加。胰岛素抵抗的测定胰岛素抵抗的测定 空腹胰岛素达到空腹胰岛素达到1014mU/L(72100 pmol/L)提示有轻提示有轻度度IR。14mU/L提示中度或严重提示中度或严重IR。相隔。相隔10分钟一次，分钟一次，取取3次血取其平均值次血取其平均值 IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血3次，及服糖后次，及服糖后1小时、小时、2小时同时测定胰岛素，血胰岛素小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值最高值100mU/L（718pmol/L）提示）提示IR 空腹胰岛素（空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（空腹血糖（mmol/L），此方法），此方法简单，又准确，如简单，又准确，如4mU/mmol/L指示有指示有IR。其敏感性。其敏感性95%，特异性，特异性84%，阳性预测值，阳性预测值87%，阴性预测值，阴性预测值94%稳态模型胰岛素抵抗指数（稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA IR)=空腹血空腹血糖糖空腹胰岛素空腹胰岛素/22.5 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢改变类固醇激素代谢 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕 治疗治疗PCOS的新途径的新途径 常规目标治常规目标治疗疗PCOS 新的目标治疗新的目标治疗PCOS 改变脂蛋白和胆固醇代谢 增加脂肪储存 生活方式的改变生活方式的改变 注意饮食结构调整：注意饮食结构调整：2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工作者指导作者指导 简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不明显明显 锻炼、停止吸烟锻炼、停止吸烟 Metformin 美迪康美迪康 双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗抵抗 近几年用于近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗高胰岛素血症的治疗 改善改善PCOS患者胰岛素敏感性患者胰岛素敏感性,降低胰岛素浓降低胰岛素浓度度,促进排卵促进排卵,改善高雄激素血症改善高雄激素血症,调节月经周调节月经周期，降低糖尿病和心血管疾病的发生期，降低糖尿病和心血管疾病的发生,改善改善PCOS患者异常的脂代谢患者异常的脂代谢 副作用和禁忌症副作用和禁忌症 主要副作用：主要副作用：腹泻和呕吐腹泻和呕吐,胃肠道胀气，消化道和腹部不适胃肠道胀气，消化道和腹部不适 腹泻腹泻 恶心呕吐恶心呕吐 停药停药 美迪康美迪康 53%26%5%2250mg/日日 安慰剂组安慰剂组 12%8%无无 乳酸中毒乳酸中毒 少见少见,30%50%是致命的是致命的 肾功能不全肾功能不全(肌酐肌酐1.4mg/dl)由肾脏排泄，肾功能不全由肾脏排泄，肾功能不全(肌酐肌酐 1.4mg/dl)，乳酸中毒，乳酸中毒 发生增加发生增加 心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、有乳酸中毒有乳酸中毒 史、手术期间液体限制史、手术期间液体限制 禁禁 忌忌 症症 应用指征应用指征 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 II型糖尿病型糖尿病 空腹血糖升高空腹血糖升高 糖耐量试验糖耐量试验2小时血糖高小时血糖高 PCOS患者患者 一般剂量为一般剂量为1500 mg/日。日。低剂量逐渐增量法低剂量逐渐增量法(减轻副作用减轻副作用):500mg，Qd，3-4天天 500mg，Bid，3-4天天 500mg，Tid，3-4天天 1000 mg，Bid。用餐时服。用餐时服 美迪康缓释片美迪康缓释片 500mg/片片,全天的剂量在晚全天的剂量在晚 饭时用饭时用,最初最初500mg/日日,最大剂量最大剂量2000mg/日日 剂剂 量量 一一、改善内分泌代谢改善内分泌代谢 23例例PCOS患者患者，口服美迪康口服美迪康250mg，一日三次一日三次，服用服用8-12周后发现周后发现 血血INS基础值下降基础值下降，血血A、T水平下降水平下降，血血 SHBG升高升高，而而LH水平无变化水平无变化 15例月经来潮例月经来潮，3例妊娠例妊娠 美迪康在美迪康在PCOS病人中的应用病人中的应用 Nestler 等等用美迪康治疗肥胖用美迪康治疗肥胖PCOS，随随着着INS的下降的下降，LH也明显减少也明显减少，认为认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂体对垂体LH的释放也有直接刺激作用的释放也有直接刺激作用。我们的结果我们的结果INS下降下降，但但LH没有明显改没有明显改变变，可能与我们用药量较小有关可能与我们用药量较小有关。我们的我们的结果提示结果提示对对PCOS病人病人，都要对其都要对其INS水平有所估价水平有所估价,对对INS高者高者，可尝试降可尝试降INS治疗治疗。二、改善二、改善PCOS自发排卵率及自发排卵率及CC诱导的排卵诱导的排卵 率及受孕率率及受孕率 方案方案 排卵率排卵率 美迪康美迪康 5week 34%（12/35）安慰剂安慰剂 5week 4%（1/26）美迪康美迪康+CC50mg 90%（19/21）安慰剂组安慰剂组+CC50mg 8%（2/25）三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药 De Leo 20例例CC拮抗的拮抗的PCOS患者患者 FSH进行促排卵治疗进行促排卵治疗 一组：治