糖尿病心脏自主神经病变研究进展.pdf

综述糖尿病心脏自主神经病变研究进展张晓宇邝建：畅 唱 作者单位：广州，广东省人民医院 广东省医学科学院内分泌科通讯作者：邝建，：一、糖尿病心脏自主神经病变最新中国 型糖尿病流行病学调查显示，我国 岁以上人群的糖尿病患病率高达 畅，患者超过 万人。糖尿病心脏自主神经病变（，）是早为认知的糖尿病慢性并发症之一，目前认为是由于慢性血糖升高导致的自主神经功能和（或）结构受损引发的征候群，具有起病隐匿、逐渐进展、可于症状出现前发生、甚少自行缓解的临床特征，可引起无痛性心肌缺血、心肌梗死及恶性心律失常甚至心源性猝死。的发病率和死亡率：在一项 型和 型糖尿病的大型队列研究中，等通过用心率变异性和 间期频谱分析发现 畅（）的 型糖尿病患者和 畅（）的 型糖尿病患者心脏自主神经有异常。等对糖尿病患者进行筛查发现约 的糖尿病患者存在心脏自主神经病变。国内学者通过 试验四项（指数、深呼吸心率差、卧立位心率变化、卧立位血压变化）发现 阳性率达畅（）；通过心率变异性分析发现 阳性率高达畅（例 型糖尿病）和 畅（，例 型糖尿病、例 型糖尿病），通过 试验五项及心率变异性分析发现发病率为 畅（）唱。在 研究中，其发病率却低至畅 畅，但在长期患有 型糖尿病准备胰腺移植的候选人中高达。年 研究中发现，岁的 型糖尿病患者中，随着年龄和病程的增长，通过 间期变异性分析、指数、卧立位血压差及自主神经症状发现 的阳性率增加了 畅（强化治疗组）和畅（常规治疗组）。尽管上述各项研究中 患病率差异，可能与研究人群和检测方法的不同有关。但这些研究表明，的发病率和患病率相当的高，必须加以重视。年的一个荟萃分析纳入了 个临床研究，共计 例患者的数据显示，采用经典的 试验五项、间期分析诊断，平均随访 年后，阳性患者的死亡率是阴性患者的畅 倍，有人用 试验五项、心率变异性分析诊断，随访 年发现 阳性患者的死亡率是阴性患者的畅 倍。在 研究中，纳入了 例患者，用心率变异性、间期分析诊断，随访 畅 年，也发现 阳性患者的死亡率比阴性患者的死亡率升高畅 畅 倍。与心血管事件的关系：与心血管事件的正相关关系已有大量研究证实。欧洲 研究发现心率变异性受损的 型糖尿病男性患者 间期延长的发生率明显增加。等以心肌梗死、心力衰竭、需重建冠状动脉血流为心血管事件，发现 的相对危险度达 畅 畅，等进行的 分析（总例数）发现 导致心肌梗死的发生率升高，相对危险度为畅，研究在 例 型糖尿病患者进行的研究发现 是心肌梗死的独立危险因素。是猝死的独立危险因素，原因可能是无痛性心肌梗死、间期延长等导致恶性心律失常以致猝死，等认为，导致的心肌梗死可表现为无症状性、咳嗽、恶心呕吐、疲劳、心电图改变等，缺乏特异性，因此需对这些患者给予更多的关注。血糖对心脏自主神经功能的影响：研究显示，畅 年随访后，强化治疗组糖化血红蛋白比常规治疗组下降 畅，的发生率减少了，年随访后，两组人群的糖化血红蛋白与之前无统计学差异，但强化治疗组 发生率仍减少，国内在 型糖尿病患者进行的设计有待改进的短期研究也发现胰岛素强化治疗组 较常规组降低畅（），研究提示早期血糖控制对糖尿病心脏自主神经功能有长期保护作用，这可能与患者既往的血糖控制有关，这种作用被称为“遗留效应”唱，。另外，既往低血糖的发作可以减弱自主神经系统对日后低血糖及心血管事件的反应。等认为既往低血糖发作对心脏自主神经功能的影响可能是 研究中心血管疾病死亡率增加的一个可能的解释。上述研究结果提示，血糖过高或过低对 的发生均有一定的影响，但暂未见血糖波动对 影响的相关报道。二、心脏自主神经病变的临床表现 的症状常不典型，主要表现为静息性心动过速（次）、静息性心动过缓、不能耐受运动、体位性低血压、无痛性心肌缺血、心肌梗死及恶性心律失常甚至心源性猝死等。三、心脏自主神经病变的诊断方法目前，在临床上，评估或诊断糖尿病心脏自主神经功能的方法较多，但还没有真正意义上的“金标准”，临床上常用的方法包括：临床症状、试验、心率变异性、压力反射敏感性分析（）、窦性心率震荡、间期分析、影像学方法（核素显像）、肾上腺功能检测等。年美国糖尿病协会在综合分析各种方法后，具备临床诊断、临床研究、临床终点价值的方法只有 试验及心率变异性。而我国早年建议心率变异性分析作为判断自主神经活动的常用的定量指标。（一）试验 试验是由 等学者在 年提出的五种心血管反射检查，包括反映心脏迷走神经功能的 动作指数、深呼吸心率差、卧立位心率变化；反映交感神经功能的卧立位收缩压差、握力试验。其中，所有反映副交感神经功能的心率变化的指标因其敏感性和特异性较高（），操作安全而简易，结果重复性高，受到了美国糖尿病协会、意大利糖尿病协会等的强烈推荐，唱。但因为 试验需要患者积极配合，手工操作，易受主观因素影响，具有一定的局限性，故不同协会对 试验中的五项的操作方法及推荐力度各有不同，下面以 年 试验的操作方法为主，辅以不同的操作建议。中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），检测方法：进行 试验前，建议受试者避免剧烈运动，禁食、禁烟酒（美国神经病学协会建议禁食 以上），停用影响心率的药物（如 受体阻滞剂、等）以上，唱。（）动作指数：嘱受试者向改装后的血压计吹气，使压力固定于 ，持续 之后放松，间隔 后重复，共重复 次，期间连续记录心电图，计算放松时最长 间期与 动作时最短 间期的比值。对于伴有自主神经病变的患者，在 动作过程中心率没有变化。此动作可增加微血管出血风险，故不建议增殖性视网膜病变的患者进行该项检查。美国神经病协会、意大利指南等均认为此指标敏感性、特异性高唱。（）深呼吸心率差：嘱受试者以 次 的速度深呼吸（深吸气、深呼气，循环持续 ），测定深呼气时最长的 唱 间距和深吸气时最短的 间期，换算为心率，计算深呼气时心率与深吸气时心率的差值。伴有自主神经病变的糖尿病患者可见心率变化明显减少，有时甚至于缺如。美国 协会、美国神经病协会认为此指标的特异性高达，意大利的指南中采取深呼吸心率差来评估心脏自主神经功能，唱。（）卧唱 立位心率变化（）：记录受试者平卧位基线心电图，测定直立后 次以上心搏周期的 唱 间距，计算直立后第（）次心搏中最长 间期与第（）次心搏中最短 间期的比值。这一反射是由迷走神经支配的。伴有自主神经病变的糖尿病患者在起立后心率上升缓慢，或者没有增加。此指标因敏感性、特异性高，为意大利指南所推荐。（）卧唱 立位血压变化：测定平卧位和直立位血压（站立后第、分钟的血压，或第、分钟的血压），计算收缩压的差值。在立位时，血液积聚在下肢，引起血压下降，但可以很快由于外周血管收缩而得到纠正。在自主神经损伤尤其是交感神经损伤的患者中，血压在立位时下降 。直立性低血压的发生，被认为是心脏自主神经严重受损的表现。美国神经病协会、多伦多糖尿病神经病变共识平台、意大利指南均认为此指标敏感性低而特异性高唱。（）握力试验：先记录基础血压及最大握力，嘱受检者用力紧握握力器（力度为 ），持续 ，期间每隔 测定另一侧手臂血压，计算最高舒张压与基础舒张压的差值。持续握拳时，交感神经受损患者的血压增加不明显。在多伦多糖尿病神经病变共识平台的建议中，推荐此检查作为心脏自主神经病变的筛查项目。评分方法（表）：项指标异常，提示早期或可疑；项指标异常，提示存在；出现直立性低血压，提示严重。建议患者 年复查一次 试验，若异常指标增加，提示 加重，唱。表 1自主神经功能评分标准各指标测定值划分表项目正常临界异常 动作指数鼢 深呼吸心率差（次）H&舷卧唱 立位心率变化（）鼢 卧唱 立位血压变化（）H&舷握力试验血压变化（）H&舷（二）心率变异性心率变异性是指逐次心动周期间的 间期之间变化的变异系数，通过心电描记对心率变异性和呼吸活动的联合分析，对这些信息的提取和分析可定量评估心脏交感、迷走神经的张力、两者的均衡性及其对心血管活动的影响唱，。近十年来，孙瑞龙等，的大量研究已充分肯定心率变异性的降低是预测患者因心脏病变死亡的独立危险因素，是一个敏感的早期发现 的定量指标。等大型研究将心率变异性指标作为心脏自主神经病变终点事件的评估指标。心率变异性因无创、客观、定量、实时、无需患者配合被美国糖尿病协会、欧洲心血管学会和北美起搏电生理学会共同组成的心率变异性专题委员会及我国中华心血管病杂志编委会所推荐，认为心率变异性是 早期诊断、评估预后及治疗效果的有效方法唱，。通过 动态心电图（长时程）或 （短时程）记录心率变异性，可提供时域分析指标及频域分析指标。任何指标在不同时程的心率变异性分析结果中，不能直接比较。在特殊情况下，可根据需要采取不同时间，采样时间不少于。但 动态心电图采集时间较长，使长时程检测的推广受到局限，而 短时程的检测方法易受诸多因素如室温、呼吸频率、药物、兴奋谈话、吸烟、饮酒等影响，故关于心率变异性的采集时间仍存在争议唱，。目前常用的心率变异性检测工具依赖于心电图，易受干扰且携带不便。国外已开发采用便携式心电记录仪或以心脏搏动（或脉搏）传感器记录心搏代替心电的心率变异性检测工具，可监测和多参数分析心率变异性数据，比依赖于医院用心电图机的记录方法更简单、易行，推动了心率变异性成为目前检测糖尿病心脏自主神经功能常用方法之一。时域分析：心率变异性时域分析以长时程 记录为宜，目前使用较广泛的指标包括：（）：全部正常窦性心搏间期（）的标准差，单位：。反映 的心率变异性总体分析。（）：全程相邻 间期之差的均方根值，单位：。反映心率变异性中快变化的成分。（）：除以总的 间期个数、乘以，单位：。频域分析：心率变异性频域分析是将心搏间期变化通过快速 转换法（）和自递归法（）转变为频谱计算功率谱密度（）。目前不同设计的分析软件中，单位有的采用 反映 RR 间期变异，有的采用 反映瞬间心率变化，。分析指标包括：（）总功率（）：频段畅 。（）超低频功率（）：频段畅 。（）极低频功率（）：频段畅 畅 。（）低频功率（）：频段 畅 畅 。（）高频功率（）：频段 畅 畅 。（）。等认为频域分析方法较时域分析方法对自主神经病变有更强的预后作用。其中，可反映副交感神经系统活性。是交感副交感神经失衡的间接反映指标。有学者发现，是心脏迷走及交感神经系统活性的综合反映，是心脏自主神经病变患者全因死亡率的独立危险因素唱。（三）窦性心率震荡窦性心率震荡是一项无创的心电学指标，反映的是一次室性早搏后窦性心率先加速，随后发生窦性心率减速的双向涨落式变化。主要指标包括：（）震荡初始（，即室性早搏后窦性心率加速），主要反映交感神经功能；（）震荡斜率（，即室性早搏后窦性心率减速），主要反映迷走神经功能唱。窦性心率震荡主要的局限在于其要求在窦性心率的情况下，室性早搏到中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），达一定数值才可分析。（四）间期分析 间期是反映左心室肥厚、心肌缺血、心肌纤维化和自主神经功能紊乱导致心室复极不均一性的综合指标。等研究发现糖尿病患者 间期延长与室性心律失常的发生呈正相关，但其机制尚不明确，可能是因为糖尿病患者交感神经系统过度兴奋，迷走神经受到抑制，通过缩短和延长不同部位心室的不应期而增加其离散度，造成 间期延长唱。主要指标包括：（）：患者进行标准 导联心电图，从每个 波群起始部到 波终点测量 间期，以 波下降支与基线的交点为 波终点，测量 个以上的导联，各个导联均测量 个 间期及唱 间期，取平均值，取最大 间期（）与最小 间期（）的差；（）：应用 公式校正心率的影响，实测 唱，计算校正后的 间期离散度 。（五）其他方法用于检测心脏自主神经功能的方法还有压力反射敏感性分析（）、影像学方法（核素显像）、肾上腺功能检测等，但由于敏感性低或实用性低等原因，其价值仍需进一步研究。也有研究显示，排汗神经功能检测、胃肠道自主神经功能检测可一定程度反映心脏自主神经功能唱。四、的治疗目前认为，生活方式和运动干预，积极严格控制血糖并保持血糖稳定是有效预防和治疗 基本的方法，但应尽可能避免低血糖。在此基础上，可联合神经营养药物、改善神经血液微循环药物、抗氧化药物等，唱。在 研究中，饮食