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矽肺发病机制研究进展徐勇。彭茜 关键词 矽肺；发病机制；二氧化硅 中图分类号 R 1 3 5 文献标识码B 文章编号】1 0 0 6 1 7 2 X(2 0 0 9)O l 一0 3 3 0 3矽肺(s i l i c o s i s)是由于在生产过程中长期吸人游离二氧化硅(石英)含量过高的粉尘而引起的以肺组织纤维化为主的疾病。矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式，但其发病机制仍不清楚，国内外学者在探索其发病机理方面做了大量的研究，现综述如下。l 矽肺发病机制概述石英是如何引起肺纤维化的，学者们曾提出过多种假说，如机械刺激学说，化学中毒学说和硅酸聚合学说；近年又提出可表面活性学说和免疫学说，但都难以圆满的解释发病过程，现概括如下：(1)石英颗粒表面的羟基活性基团与肺泡巨噬细胞、多核白细胞等构成氢键，产生氢的交换和电子传递，使细胞膜流动性降低，通透性增高、进而破裂。(2)石英在粉碎过程中，硅氧键断裂产生硅载自由基，于空气中的O：，C O：、水或液体中水反应生成自由基和过氧化氢。参与生物膜过氧化反应，引起膜损伤。(3)石英损害巨噬细胞膜，导致细胞膜上的N a+一k+A T P 酶和C a+一A T P 酶失活，线粒体和内织网C a+一A T P 酶失活，钙离子由细胞器释放人胞浆，细胞外的钙离子大量进入细胞内，形成“钙超载”，导致细胞死亡、破裂。(4)巨噬细胞受损后，释放出多种细胞因子，包括白细胞介素I、肿瘤坏死因子、纤维粘联蛋白、转化生长因子等。这些因子参与刺激成纤维细胞增生或网织纤维及胶原纤维的合成。(5)肺泡I 型上皮细胞在石英的作用下，变性肿胀，崩解脱落，当肺泡型上皮细胞不能及时修补时，基底膜受损松解，暴露间质，激活成纤维细胞作者单位：内汪市疾病预防控制中心(四川内江6 4 1 1 0 0)作者简介：徐勇(1 9 8 1 一)，男，医师3 3【综述】增生。(6)巨噬细胞功能改变及受损后，启动免疫系统，形成抗原抗体复合物，沉淀在网状纤维上，形成矽结节透明样物质。2 矽肺纤维化发生中的细胞机制肺泡巨噬细胞是矽尘作用的主要靶细胞。矽尘进入肺泡后，肺泡巨噬细胞吞噬矽尘颗粒，细胞活化并产生大量炎性因子和致纤维化因子。如活性氧(R O S)、活性氮(R N S)、脂多糖(i a,s)、细胞因子 如白细胞介素I L 一1、I L 2、肿瘤坏死因子O t(T N F)、纤维粘连蛋白(F N)、转化生长因子(T G F d)、趋化因子以及巨噬细胞源性生长因子等。近年来的研究表明，肺巨噬细胞除了通过分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外，其细胞凋亡在矽肺炎症纤维化发生发展中也具有重要的意义旧j。在矽肺病变早期，肺巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞，消除炎症，重塑肺组织结构以及维持肺功能；但晚期阶段，随着巨噬细胞凋亡的增多，又不利于这一保护过程。对矽肺病变中肺巨噬细胞凋亡机制的研究发现，I L I B、诱导型一氧化氮合酶(i N O S)基因敲除鼠暴露于矽尘，其肺细胞(包括肺巨噬细胞)凋亡数量、炎症反应程度与野生型鼠相比明显减轻；体外培养的巨噬细胞系(I C-2 1)，I L 1 B 抗体和i N O S抑制剂(左旋精氨酸甲脂L N A M E)均能抑制矽尘诱导的细胞凋亡，提示I L 1 B、N O 对矽肺病变中的细胞凋亡起重要的调控作用【3】。吴逸明等H J 对实验性矽肺肺泡巨噬细胞类胰岛素样生长因子一I(I G F 一1)表达水平研究结果表明：肺泡巨噬细胞(P A M)受到石英粉尘激活后，会参与矽肺节形成。随着染尘后时间的延长，矽结节I G F 一1 着色强度逐渐加深，说明I G F 1 分泌增加，从而也就说明I G F I 在矽肺纤维化形成和维持过程中发挥着重要作用。研究还发现受矽尘刺激的肺泡巨噬细胞分泌大量炎性因子作用于肺成纤维细胞，使之增生、活化。如T N F O t、转化生长因子B(T G F 一1 3)能促进培养的人肺成纤维细胞增万方数据生、胶原产生增加，并促进矽肺患者肺成纤维细胞I L-6 的产生”1。矽尘可上调小鼠肺上皮细胞系(M L E 1 5)内单核细胞趋化蛋白一1(M C P 1)、巨噬细胞趋化蛋白2(M C P-2)m R N A 水平，从而促进炎症反应MJ。矽尘还可直接对肺成纤维细胞起作用，当矽尘与人肺成纤维细胞系(W 1 2 1 0 0 3)共培养时，细胞吞噬矽尘，细胞内I L 一1 a m R N A 水平上调1 7J。另外，淋巴细胞、肥大细胞等炎细胞通过释放多种细胞因子也参与矽肺纤维化过程。在实验性近交小鼠矽肺模型中，发现其支气管肺泡灌洗液及肺内结节性病灶中有大量淋巴细胞聚集旧J。也有人认为，矽肺局部有大量干扰素1(I F N-1)产生，归因于肺淋巴细胞总数增加及产生I F N 一-y 的淋巴细胞比例上调一J。同时，矽肺病变组织中肥大细胞也很丰富，可能主要是通过分泌b F G F 参与肺纤维化过程0。3 相关介质在肺纤维化中的作用目前认为与肺纤维化有关的活性分子主要有：细胞因子、生长因子、细胞黏附分子、基质金属蛋白酶组织金属蛋白酶抑制剂(M M P s T I M P s)等。细胞因子和生长因子类是调控肺炎症(纤维化过程)的最重要的活性介质，其中T N F、I L-6、巨噬细胞炎性蛋白-1(M I P 1)、M I P-2、白兰烯B 4(L T B 4)、P G E 2 参与炎症反应过程；T N F d、T G F B、血小板源性生长因子(P D G F)、胰岛素样生长因子一1(I G F 一1)、内皮素1(E T 一1)被认为是促进肺纤维化的因子，而I F N 一卧肝细胞生长因子(H G F)则是抑制纤维化的因子。在矽肺纤维化中，T N F O t、T G F B 研究最多，也最重要。T N F O t 对多种炎细胞有趋化作用，并诱导肺血管内皮细胞、上皮细胞产生趋化因子、黏附分子等，还可刺激肺成纤维细胞增生。T G F p 因调节E C M 生成和降解决定了其在器官纤维化损伤中的重要地位。研究发现，T G F 1 3，、T G F 1 3，作用于原代人肺成纤维细胞，可诱导多种胶原蛋白等细胞外基质的合成。T G F 1 3 表达水平在矽肺细胞模型、动物模型中均升高，矽肺患者纤维化损伤的肺组织中，T G F 一1 3 表达也呈强阳性1。4 细胞信号转导途径在肺纤维化过程中的作用R O S 和R N S 是与矽肺组织破坏、炎症反应、肉芽肿形成和纤维化进展密切相关的一类信号分子【I。M A P K 家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键信号分子，其主要成员包括细胞外调控激酶(E R K)、J a n u s 激酶(J N K s)、P 3 8激酶。同时，多种刺激因子均可激活M A P K 分子。随后反式激活核转录因子(如N F 2 K B、A P 1)，参与基因表达凋控。研究发现，吸人的颗粒物质可与呼吸道上皮细胞相互作用，上调J N K l 和E R K 2 活力，促进细胞增殖。有学者证实，新破碎的晶体硅能诱导大鼠肺上皮细胞内E R K l、E R K 2、P 3 8 激酶磷酸化，进而导致转录因子A P 1 的激活引。矽尘也可刺激大鼠成纤维细胞内E R K 激酶(E R K k i n a s e M E K)和E R K 磷酸化o3 I，M E K E R K 通路则能改变成纤维细胞的增殖活性，导致肺纤维化。核转录因子(N F K B)和激活蛋白l(A P 1)通过与靶基因上游启动子特定的结合位点作用，调节许多炎症相关基因m R N A 转录和翻译等引。总之，矽尘进入肺内，尘粒、效应细胞、细胞因子等之间彼此相互影响，构成复杂的细胞分子网络。胞内信号分子通过多种信号传导途径，最终激活细胞内转录因子，调控肺炎症(纤维化)进程。矽肺的发病机制是一个复杂的过程，应考虑到二氧化硅本身的理化特性和巨噬细胞的坏死作用，亦应考虑到机体本身免疫反应的存在。在矽肺的整个发病过程中，矽尘与肺泡细胞之间的相互作用是矽肺发病的关键，矽尘破坏巨噬细胞生物膜是矽肺发病的起点，巨噬细胞释放的多种因子是形成矽肺的必要条件。5参考文献 1 金泰庭，主编职业卫生与职业医学 M 北京：人民卫生出版社，2 0 0 3：2 4 9 2 G o z a l E，O r t i z L A，Z o uX，e t 以S i l i c a i n d u c e da p o p t o s i si nm u r i n e ma c r o p h a g e：i n v o l v e m e n to ft u m o rn e c r o s i s f a c t o r-aa n dn u c l e a rf a c t o r-K 1 3a c t i v a t i o n J A mJR e s p i rC e l lM o lB i o l，2 0 0 2，2 7：9 1-9 8 3 S r i v a s t a v aK D，R o mW N，J a g i r d a rJ，e ta 1 C r u c i a lr o l eo fi n t e r l e u k i n B la n dn i t r i co x i d es y n t h t 培ei n s i l i c a i n d u c e di n-f l a m m a t i o na n da p o p t o s i si nm i c e J A mJB e s p i rC r i tC a r eM e d，2 0 0 2，1 6 5：5 2 7 5 3 3 4 吴逸明，刘章现，邓国新，等实验性矽肺肺泡巨噬细胞I G F 1 表达水平研究 J 工业卫生与职业病，1 9 9 9，2 5(6)：3 7 9-3 8 1 5 A r c a n g e l iG，C u p e U iV，G i u l i a n oG E f f e c t so fs i l i c ao nh u。m a nl u n gf i b r o b l a s ti nc u l t u r e J S c iT o t a lE n v i r o n，2 0 0 1，2 7 0：1 3 5-1 3 9【6 胡永斌，曾庆富矽肺纤维化细胞分子机制研究的进展 J 中华劳动卫生职业病杂志，2 0 0 3，2 1(5)：2 1 9 2 2 1 7 B a r o n iT，B o d oM，D M e s s a n d r oA，e t 以S i l i c aa n di t sf i l l。t a g o n i s t i ce f f e c t so nt r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-i nl u n gf i b r o-b l a s te x t r a c e l l u l a rm a t r i xp r o d u c t i o n J JI n v e s M e d，2 0 0 1 4 9：1 4 6-1 5 6 8 D a v i sG S，H o l m e sC E，P f e i f f e rL M，e ta 1 L y m p h o e y t e s，l y m p h o k i n e s，a n ds i l i c o s i s J JE n v i r o nP a t h o lT o x i e o lO n c 0 1 2 0 0 1 2 0(S u p p lI)：5 3-6 5 万方数据心脏骤停7 5 分钟后复苏成功1 例唐鸿彬3 5【个案报道】关键词心脏骤停；异丙肾上腺素；胸外按压；复苏 中图分类号 1 L 5 4 1 7 8 文献标识码C 文章编号】1 0 0 6 1 7 2 X(2 0 0 9)0 1-0 3 5 0 1患者，女性，4 5 岁，因突发胸闷，腹痛8h，伴反复晕厥数次，故急电“1 2 0”