系统性血管炎.pdf

的呼吸衰竭。多肌炎并发心、肺病变者,病情往往严重,而且治疗效果不好。儿童通常死于肠道的血管炎。合并恶性肿瘤的肌炎患者,其预后一般取决于恶性肿瘤的预后。特别需要提出的是,由于本病并发恶性肿瘤的几率为 9%52%,对中、老年患者,必须详细地检查有无肿瘤伴发,如果发现,需予以积极治疗,即使一时未能查出,亦应每隔 3 6 个月随访一次。作者简介:邹和建(1964-),男,湖北公安人,教授,研究方向为风湿病临床。收稿日期:2004-04-18系?统?性?血?管?炎姜林娣(复旦大学附属中山医院,上海 200032)中图分类号:R593?2?文献标识码:C?文章编号:1002-0764(2004)12A-0010-03?系统性血管炎是一组原因不明的、以非感染性炎症和坏死性血管炎为基本病理改变的结缔组织疾病,在临床上常表现为乏力、皮肤损害、关节炎、多系统侵犯和多脏器功能衰竭。系统性血管炎的发病并不少见,在西方其发病率高于系统性红斑狼疮,与类风湿关节炎相近,在我国发病率也不低,特别是中老年男性者易患,但具体的流行病学资料还没有。系统性血管炎确切病因还不清楚,在疾病早期可非特异地表现为发热、疲劳、体重减轻、肌痛、关节痛、贫血、血沉增快等,多系统侵犯者常表现为鼻塞、咳嗽、肺部多个结节性病灶或弥漫性渗出性病灶、尿检异常、皮疹、头痛、头晕、周围神经炎等。系统性血管炎与继发性血管炎临床表现和组织学上存在着相互交叉,与感染性疾病或肿瘤表现有时也相混淆。一旦脏器受累明显时,病变往往进展很快,失去治疗时机。1?病因探讨引起血管炎的病因较多(见表 1),主要是感染和免疫异常两大因素。前者常见如细菌、病毒、真菌、螺旋体、立克次体等均可引起血管壁的炎性反应。病原体可在血管壁上大量繁殖直接损害血管,也可启动免疫反应促进炎症细胞聚集和血管坏死。如乙型肝炎病毒感染时,可因病毒抗原与相对应抗体形成的免疫复合物在血管壁的沉积而引起全身性坏死性中小动脉炎。近来,有人应用三甲氧苄氨嘧啶(TMP)及磺胺甲基异?唑(SMZ)治疗韦格纳肉芽肿(WG),获得了长期生存,提示 WG 发病与微生物感染可能有关。近70%血管炎患者体内发现存在着异常的免疫反应,可以是免疫复合物介导异常免疫,免疫复合物通过循环沉积在血管壁上或在血管壁上形成原位免疫复合物,由此激活补体和炎症介质系统;也可以是抗体直接介导,如抗内皮细胞抗体(如川崎病)或抗基底膜的抗体(如肺出血肾炎综合征)直接导致血管受损;少数皮肤小血管炎突出表现为 T 细胞介导免疫异常。近年来抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmic antibodies,ANCA)逐渐被人们认识,许多学者对ANCA 与某些类型的坏死性血管炎之间的联系进行了卓有成效的探索,目前更倾向性认为ANCA作为免疫学因素参与了某些血管炎的发病。通常情况下蛋白酶-3(PR3)等抗原成分位于细胞内的嗜苯胺蓝颗粒中,在 ANCA、细胞因子、黏附分子、多形核白细胞及血管内皮细胞间相互作用和连锁反应下,使细胞内的靶抗原在细胞表面表达,ANCA 与体内相应靶抗原相互作用,使多形核白细胞脱颗粒、释放氧自由基等造成多形核白细胞的溶解和血管内皮细胞的损害,最终导致血管炎症和损伤。应用免疫荧光法发现ANCA 有两种不同类型即胞浆型 ANCA(c-ANCA)和核周型 ANCA(p-ANCA),前者的抗原成分主要是蛋白酶-3(proteinase 3,PR3),分子质量29 000 u,由228 个氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶,主要存在于中性粒细胞(PMN)的嗜苯氨蓝颗粒中。后者的抗原主要成分为髓过氧化酶(myeloperoxidase,MPO),分子质量为 146 000 u,富含阳电荷(见表 2)。ANCA 作为血管炎的一种血清学标志,已用来辅助诊断ANCA相关性血管炎如 WG、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss 综合征,CSS)、显微镜下多血管?10?Journal of Postgraduates of Medicine(Medicine Edition),December 2004,Vol.27,No.12炎(microscopic polyarteritis,MPA),鉴别不同类型血管炎以及炎症性肠病,监测血管炎的活动性和随访治疗疗效。表 1?血管炎常见的诱发原因1.结缔组织病伴发血管炎:类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征等2.感染相关性血管炎:乙型肝炎、结核、人免疫缺陷病毒、眼带状疱疹后迟发性对侧偏瘫3.药物反应性血管炎:丙基硫氧嘧啶、别嘌呤醇4.恶性肿瘤相关性血管炎:淋巴瘤样肉芽肿、霍奇金病、急性单核细胞性白血病、多毛细胞白血病5.移植性血管炎表2?ANCA 的类型、靶抗原及其相关的疾病ANCA类型靶抗原相关疾病c-ANCA蛋白酶-3(PR3)WG、少见于MPA 和CSSp-ANCA髓过氧化物酶(MPO)、弹性蛋白酶、溶菌酶、乳铁蛋白酶及Cathepsin GMPA、CSS、新月体肾炎、伴有血管炎表现的其他风湿病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)乳铁蛋白、溶菌酶、B-葡萄糖苷酶等溃疡性结肠炎、自身免疫反应性肝炎、原发性硬化性胆管炎2?疾病分类系统性血管炎分为原发性血管炎和继发性血管炎。不少自身免疫性风湿病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性肌炎?皮肌炎、系统性硬化症等以血管炎为基本病理改变,归属于继发性血管炎。无明确原因的则称之为原发性血管炎。血管炎的分类方法十分复杂、混乱,目前存在按病因、病理、血管累及部位和大小、主要累及脏器、临床表现等多种不同的分类方法。1993 年在美国的北卡罗来纳洲Chapel Hill 的会议上统一命名和分类了系统性血管炎,这也是目前比较公认的分类方法。它按累及血管大小的不同以及临床特点和病理特征,将血管炎分类为大血管的血管炎、中等血管的血管炎和小血管的血管炎(见表 3)。依据病理表现上有否肉芽肿对系统性血管炎又可进一步分类(见表 4)。ANCA阳性且发病与之密切相关的 WG、CSS、MPA 这三种疾病则被统一称之为 ANCA 相关性血管炎。表 3?Chapel Hill 会议上统一命名研讨会上制定的系统性血管炎名称和分类大血管的血管炎中等血管的血管炎小血管的血管炎巨细胞 动 脉炎(giant cell arteritis,GCA)、大动脉炎(takayasu arthritis,TA)结节性多动脉炎(polyarteritis nodo?sa)、川崎病(ka?wasaki disease)韦格纳肉芽肿(wegener granulomatosis,WG)、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss 综合征,CSS)、显微镜下多血管炎(microscopicpolyarteritis,MP A)、过敏性 紫癜(henoch-Schonleinpurpura)、原发性冷球蛋白血症性血管炎(essential cryoglobulinemic vasculitis)、皮肤白细胞破碎性血管炎(cutaneous leukocyto?clastic angiitis)表 4?根据有无肉芽肿病变的血管炎分类血管大小肉芽肿有无小血管韦格纳肉芽肿变应性肉芽肿性血管炎显微镜下多血管炎中等大小血管结节性多动脉炎、川崎病大血管巨细胞动脉炎大动脉炎3?诊断难点系统性血管炎为一组全身性疾病,它们在病初的表现或伴随全身表现往往很相似,都易累及肾脏、呼吸系统、心血管系统、消化系统等重要脏器,但是不同的系统性血管炎疾病在实验室检查上、肺部影像学表现上有一定的特殊性,在病理学上也有各自的特征性,如 CSS 肺内病变特征性表现为弥漫性分布,无肺叶和肺段分布特点,出现较短暂,可快速消失,在其他部位重复出现渗出性病灶;血嗜酸性粒细胞明显升高,常大于 10%。MPA 在组织学上主要以累及小血管(毛细血管、小静脉、小动脉)为主,表现为节段性、坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎,免疫病理检查血管壁无或少量免疫复合物沉积。系统性血管炎有时也易误诊为感染性疾病、脏器肿瘤,在无病原学证据且抗感染无效的情况下,应考虑到本组疾病可能。仔细询问病史十分重要,重视体检包括鼻腔观察,皮疹特征、分布部位、肺部体征,综合分析病史,熟悉疾病易侵犯的脏器,临床典型表现,肺部病变的特征,这些对诊断都有重要的价值。若要明确诊断往往需要病理检查支持,可选择肾活检、支气管镜下肺活检,或皮肤活检。ANCA对诊断和随访ANCA 相关性血管炎有一定帮助,如WG 患者在活动期 c-ANCA 总体敏感性为85%90%,特异性 90%,表现为系统性血管炎和坏死性新月体形成肾小球肾炎者阳性率在 90%以上,而病变较为局限者阳性率则为 67%86%,经有效治疗后,c-ANCA 滴度会下降或转为阴性。在疾病复发前3 6个月,c-ANCA可重现或滴度增高。4?目前治疗达成共识4?1?系统性小血管炎标准治疗方案4?1?1?诱导治疗?指血管炎诊断至缓解后 3 个月,通常需 6 个月治疗时间。常用治疗方案为环磷酰胺2.0 mg?(kg?d),最大剂量不超过 200 mg?d;年龄超过60岁,减量 25%,年龄大于 75 岁,剂量减半。强的松龙为 1 mg?(kg?d),最大量 80 mg?d,8 周后减量至25 mg?d,3 个月后逐渐减量至 12.5 15?0 mg?d。在特别严重、威胁生命的情况下,如肺出血、严?11?医师进修杂志(内科版)2004 年 12 月第 27卷第 12 期重的新月体肾炎且肌酐大于 500?mol?L(5.6 mg?100ml),建议血浆置换,14 d 内行血浆置换 7 10 次。也可以行大剂量环磷酰胺加甲基强的松龙脉冲治疗,甲基强的松龙 15 mg?(kg?d),共 3 d。4?1?2?维持治疗?经过标准化治疗缓解后,在以后的3 5年内 25%50%患者可能复发,而且韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎均易复发。在维持用药时,需权衡药物的不良反应和疾病复发的危险性。在近期报道的 CYCAZAREM 研究中,评价了环磷酰胺继续用于维持治疗和应用硫唑嘌呤维持治疗血管炎的疗效和安全性,两组病人均维持小剂量的强的松,结果显示硫唑嘌呤组缓解率高且严重不良反应减少。具体治疗方案为硫唑嘌呤 2.0 mg?(kg?d),最大剂量不超过 200 mg?d;年龄超过 60 岁,剂量减少25%,超过 75 岁,剂量减半。强的松龙,5 10 mg?d。维持 18 24 个月,若临床需要时间还可再延长。口服环磷酰胺或硫唑嘌呤时,应定期随访血常规。若WBC 低于4?109?L 应停药。在治疗过程中,还需预防性应用胃黏膜保护剂预防胃出血、胃溃疡、胃炎等胃损伤,应用钙剂、维生素 D 或二仑磷酸盐等预防骨质疏松,以及加强支持疗法预防卡氏肺孢子虫等感染。4?1?3?其他选择药物?(1)甲氨蝶呤(methotraxate,MTX):可作为维持治疗的选择药物之一,用于无重要脏器受累的韦格纳肉芽肿的诱导和维持治疗。然而在治疗肾血管炎方面疗效不肯定,肾功能受损的患者应用不仅对肾脏病变无治疗作用,而且发生肝脏和骨髓的危险性明显增加,建议血清肌酐超过177 mmol?L(2 mg?100 ml)者慎用甲氨蝶呤。(2)霉酚酸脂(mycophenolate mofetil,MMF):临床上对不能耐受环磷酰胺诱导治疗或应用硫唑嘌呤维持治疗复发的病人,MMF 仍可以有疗效,且有较好的耐受性。(3)其他:环胞素 A 在治疗系统性血管炎方面无明显的好处,复发病案报道较多。4?1?4?难治性和复发者治疗?经过标准化方案治疗后仍有 10%的病人疾病不能缓解,严重复发则恢复到诱导治疗用药方案;轻度复发可增加激素用量。难治患者包括反复复发或对环磷酰胺依赖,或环磷酰胺应用中出现严重的毒副作用,建议此类患者选择应用TNF 阻止剂(etanercept、infliximab)、多克隆抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或单克隆T 细胞抗体。5?疗效评价指标自90 年代起,有不同学者建立了不同的系统性血管炎疾病活动评价指标,比如 DEI(