胃癌HER2检测指南(2016版).pdf

主堡痘堡堂塞查!生!旦筮笪鲞箜!翅堡!垫呈堕!：垒坚理壁!Q!i：!：箜：堕!：!(李金范)；浙江大学医学院附属第一医院病理科(任国平、滕晓东)；浙江省人民医院病理科(何向蕾)；浙江省新华医院病理科(薛德彬)；浙江省肿瘤医院病理科(孙文勇)；郑州大学第一附属医院病理科(李惠翔)；中国医科大学病理教研室附属第一医院病理科(李庆昌、王妍)；中国医科大学附属盛京医院病理科(杨向红)；中国医学科学院肿瘤医院病理科(郑闪)；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科(梁智勇、曾碹)；中华医学会杂志社中华病理学杂志编辑部(常秀青)；中山大学孙逸仙纪念医院病理科(曾韵洁)；中山大学肿瘤医院病理科(何洁华)(收稿日期：2 0 1 6-0 5-0 3)(本文编辑：倪婧)胃癌H E R 2 检测指南(2 0 1 6 版)胃癌H E R 2 检测指南(2 0 1 6 版)专家组正确检测和评价胃及胃食管结合部腺癌(也称为胃及胃食管交界腺癌，以下统称胃癌)的H E R 2蛋白表达和基因扩增状态对胃癌的临床诊疗具有重要意义。2 0 1 1 年国内有关病理专家结合我国实际，制订了胃癌H E R 2 检测指南，对胃癌H E R 2 状态的检测流程和检测过程的各个环节，包括样本固定、蜡块选择、检测方法、结果判读、质量控制等各方面都做了详细描述和规定，为规范我国胃癌H E R 2检测提供了理论和实践指导。2 0 1 1 版胃癌H E R 2 检测指南发布已经5 年，5 年来随着胃癌临床诊治的发展，国内胃癌H E R 2检测率显著提高，检测质量也明显改善，H E R 2 检测质量保证的重要性也得到了临床和病理人员的广泛认识。但与此同时，H E R 2 检测实践中的一些问题也不断显现，例如胃镜活检标本H E R 2 检测未得到普及；原位杂交检测率低下，并由此导致大多数免疫组织化学染色(I H C)2+的胃癌病例未能最终明确H E R 2 状态；部分单位H E R 2 阳性率与国内外文献报道差异较大。此外，随着全球范围内胃癌H E R 2研究数据以及抗H E R 2 靶向治疗经验的积累，人们对H E R 2 在胃癌诊疗中的意义有了更深刻的认识，也对胃癌H E R 2 检测有了更高的要求。胃癌H E R 2检测指南(2 0 1 6 版)专家组通过总结我国近年来胃癌H E R 2 检测现状和实践经验，结合国内外近年来在胃癌H E R 2 领域的研究进展，对2 0 1 1 版胃癌H E R 2 检测指南的内容进行了补充和更新，制定了胃癌H E R 2 检测指南(2 0 1 6 版)，供国内开展胃癌D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9-5 8 0 7 2 0 1 6 0 8 0 0 7通信作者：盛伟琪，2 0 0 0 3 2 复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系，E m a i l：s h e n g w e i q i 2 0 0 6 1 6 3 c o r n诊疗的单位和进行胃癌H E R 2 检测的实验室参考。一、胃癌H E R 2 检测结果及其临床意义1 胃癌H E R 2 阳性率：2 0 1 0 年发表的T o G A 研究明确了胃癌H E R 2 检测的意义，验证了检测流程和判断标准的有效性拉j。在该研究的人组阶段，运用I H C 和荧光原位杂交(f l u o r e s c e n c ei ns i t uh y b r i d i z a t i o n，F I S H)方法筛查了38 0 3 例胃癌标本，结果显示，胃癌H E R 2 阳性(I H C2+F I S H 阳性或I H C3+)所占比例为1 6 6 J。此后，全球报道的、按照T o G A 验证的流程和标准进行检测的胃癌H E R 2 阳性率为3 7 2 0 2 4-7 。中国一项汇集了4 个大型医疗中心1 年内连续胃癌手术病例(7 2 6 例)的多中心研究结果显示，中国人群胃癌H E R 2 阳性率为1 3 旧J。在全球胃癌H E R 2 调研项目(H E R E A G L E)中，中国1 1 家中心联合提供了7 3 4 例胃癌病例，H E R 2 阳性率为1 2 L 9J。H E R E A G L E 项目也显示，各地区国家的胃癌H E R 2 阳性率存在差异。2 胃癌抗H E R 2 靶向治疗的进展：T o G A 研究之后的多项临床试验结果进一步验证了曲妥珠单抗治疗H E R 2 阳性晚期胃癌的有效性和安全性。德国多中心观察性研究(H e r M E S)显示引，曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗H E R 2 阳性晚期胃癌患者，其治疗效果与T o G A 研究结果相似，而且患者在治疗期间的健康相关生活质量评分保持稳定。一项中国的期临床研究进一步证实，曲妥珠单抗联合其他化疗药物治疗H E R 2 阳性晚期胃癌患者的中位总生存时间为1 9 5 个月J，远高于T o G A 研究的1 6 0 个月。多个期临床研究也成功探索了曲妥珠单抗与多种化疗方案配伍的可行性2。1 引。此外，除了曲妥珠单抗之外的其他抗H E R 2 靶向药物，如万方数据拉帕替尼、T D M l 和帕妥珠单抗，也在晚期胃癌中开展了临床研究。在这些临床研究中。H E R 2 状态都是筛选人组患者最重要的指标之一。因此，明确胃癌H E R 2 状态具有极其重要的临床意义。3 H E R 2 与胃癌预后的相关性：H E R 2 与胃癌预后相关，但是否为胃癌独立的预后因子尚存争议。H e 等4o 研究表明，H E R 2 是L a u r e n 分型肠型胃癌的独立预后因子，该研究也被日本病理学会的新版胃癌H E R 2 病理诊断指南引为证据5|。但H E R 2与L a u r e n 分型弥漫型胃癌的预后关系尚无定论。Q i u 等钊研究显示，H E R 2 阴性的肠型胃癌患者生存结局最佳，而H E R 2 阳性的弥漫型胃癌患者生存结局最差，H E R 2 联合L a u r e n 分型是胃癌独立预后因子。此外，H E R 2 状态与胃癌淋巴结转移相关17|。二、胃癌H E R 2 检测的一般原则1 检测适用范围：本指南建议所有经病理诊断证实为胃癌的病例均有必要进行H E R 2 检测；对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移病灶，如能获得足够标本，建议重新进行H E R 2 检测。P a r k 等副研究结果显示，1 8 3 例初次胃镜活检样本诊断为胃癌且H E R 2 为阴性的患者，接受一线治疗后不能切除或复发者再行胃镜活检并评估H E R 2 状态，H E R 2阳性率为8 7；另外1 7 5 例胃癌原发灶H E R 2 阴性的胃癌患者，其复发或转移灶的H E R 2 阳性率为5 7，阳性率与转移部位密切相关(肝转移对比其他部位的阳性率分别为1 7 2 和3 4，P=0 0 1 2)。该研究还发现，再检测后H E R 2 为阳性的患者从化疗联合曲妥珠单抗的治疗中获益程度与初次检测H E R 2 阳性的患者相似。胃癌H E R 2 检测：亚太工作组推荐也建议应对胃癌患者的复发转移灶重新进行H E R 2 检测0 1 9 。2 胃镜活检标本H E R 2 检测：胃镜活检标本和手术标本均适用于H E R 2 检测。胃镜活检标本和手术标本配对检测实验结果表明，二者检测结果的一致性较高抛J，少数不一致性与肿瘤异质性和胃镜取样不佳有关。此外，相关研究显示，新辅助治疗会影响胃癌H E R 2 状态，治疗前活检标本和治疗后手术标本的综合判断有助于发现更多可能从曲妥珠单抗治疗中获益的患者旧3。2 4J。因此，应当对胃镜活检标本的胃癌组织进行H E R 2 检测。对于胃镜活检标本，多点活检有助于减少肿瘤异质性的影响，提高检测的准确性。取材应不少于6 块组织，建议取6 8 块。研究表明，当胃镜活检组织块数达到5 块时，活检标本与手术标本H E R 2 状态的一致性可达到9 0 以上旧锄J。活检时应尽量避开变性坏死部位。3 检测流程：胃癌H E R 2 检测流程没有改变，参照2 0 1 l 版胃癌H E R 2 检测指南，I H C 方法仍为检测胃癌H E R 2 的首选方法。I H C3+的病例直接判定为H E R 2 阳性，I H C1+和I H C0 的病例直接判定为H E R 2 阴性。I H C2+的病例为“不确定”病例，需进一步行原位杂交检测最终明确H E R 2 状态，如有扩增判定为H E R 2 阳性，如无扩增则判定为H E R 2 阴性。T o G A 研究人组前初筛的32 8 0 例胃癌患者中，I H C2+比例为1 1 8(3 8 8 32 8 0)，其中F I S H 阳性的比例高达5 4 6 33；S h e n g 等旧1 检测了7 2 6 例中国胃癌患者的H E R 2 状态，I H C2+比例为1 2，其中F I S H 阳性率为2 0。以上结果表明，有相当数量的I H C2+胃癌病例需要通过原位杂交检测确定为H E R 2 阳性，如果不进行检测，将使这些患者失去从抗H E R 2 治疗中获益的机会。三、手术标本的规范化固定手术标本的规范化固定是胃癌H E R 2 检测质量的保障。包括2 0 1 1 版中国胃癌H E R 2 检测指南在内的多个国内外胃癌H E R 2 检测指南共识都建议手术标本应在离体后2 0 3 0m i n 内进行标记、切开和固定等处理2 瑚J。根据胃癌H E R 2 检测：亚太工作组推荐建议9【，胃癌手术标本在离体后6 0m i n 内进行标记、切开和固定，对H E R 2 检测结果影响较小，临床可操作性较强。手术标本一般沿肿瘤对侧剖开，展平并固定于平板之上，浸没于新鲜配制的3 7 中性缓冲甲醛溶液，固定液的量应至少为组织的1 0 倍，固定时间为8 4 8h。规范的标本固定需要多个学科之间的密切配合，建议借助于多学科治疗平台制定相应的规范流程，保证每一例胃癌标本得到充分、及时和规范的固定。四、I H C 检测1 检测蜡块的选择：手术切除标本应选择含L a u r e n 分型肠型胃癌成分较多的组织块进行H E R 2检测,2 7-2 9 1。由于胃癌H E R 2 表达有较高的异质性，蜡块选择不当可能造成检测结果的假阴性。一项中国单中心研究显示旧0|，在一张切片上放置同一胃癌病例两个蜡块的组织同时进行检测，取其中I H C 评分更高者为最终评分，能够提高H E R 2 阳性病例的检出率。这一方法为解决由于蜡块选择造成的假阴性问题提供了思路，但仍需进一步研究以验万方数据虫堡痘堡堂盘查!鱼生!旦筮箜鲞筮!塑鱼!i!里!丛：垒!理堕垫!：!：箜：盟!：!证其有效性和可行性。2 对照的设立：无论采用手工还是全自动I H C方法进行染色，都应该在每张切片上设立阳性对照，阳性对照可采用已被证实为I H C3+的胃癌组织。有条件的实验室宜采用包含I H C0 1+2+3+胃癌组织的组织芯片作为梯度对照。选取的对照组织应经过验证。3 结果判读和评分：胃癌H E R 2I H C 结果判读和评分标准仍沿用2 0 11 版指南。对于着色强度相当于I H C3+水平、但阳性细胞比例不足1 0 的手术标本，建议更换一个肠型成分较多的蜡块再次进行检测。如果再次检测后仍达不到I H C3+评分标准，则仍按指南推荐的评分标准进行相应评分，但需在报告中备注说明该病例的特殊性(如：不足1 0 的肿瘤细胞呈H E R 2 阳性且强度相当于I H C3+)，并建议在胃癌多学科诊疗小组进行讨论，必要时进行F I S H 检测。应重视这些特殊病例的诊治过程和随访结果等信息的收集和归纳总结，为今后恰当地评价这些特殊胃癌病例的H E R 2 状态积累相关数据。五、原位杂交检测1 检测方法：F I S H 仍然是常规的检测手段。有条件的实验室可以开展双色银染原位杂交(d u a l c o l o rs i l v e r e n h a n c e