细胞凋亡与自噬关系的探讨要点.pdf

国际输血及血液学杂志2 0 1 6 年1 1 月第3 9 卷第6 期细胞凋亡与自噬关系的探讨裴晓川张媛媛张志华0 6 7 0 0 0 河北承德医学院附属医院血液内科通信作者：张志华，E m a i l：z z h a n g z h i h u a 1 6 3 c o mD O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3 4 1 9 X 2 0 1 6 0 6 0 1 9【摘要】细胞凋亡与自噬同属于程序性细胞死亡，而上述二者对于维持细胞和机体的稳态均是必不可少的基本生理机制。细胞凋亡与自噬之间既有区别又有联系，而两者关系较为复杂，迄今为止尚未被完全阐明。笔者对细胞凋亡与自噬之间的关系进行综述，以期为临床研究及基础实验提供理论参考。【关键词】自噬；细胞凋亡；程序性细胞死亡基金项目：河北省自然科学基金资助项目(H 2 0 1 3 4 0 6 1 1 2)D i s c u s s i o no nr e l a t i o n s h i po fa p o p t o s i sa n da u t o p h a g yP e iX i a o c h u a n，Z h a n gY u a n y u a n，Z h a n gZ h i h u aD e p a r t m e n to fH e m a t o l o g y，A f f i l i a t e dH o s p i t a lo fC h e n g d eM e d i c a lC o l l e g e，C h e n g d e0 6 7 0 0 0，H e b e iP r o v i n c e，C h i n aC o r r P s 户。行d 抽ga u t h o r：Z h a n gZ h i h u a，E m a i l：z z h a n g z h i h u a 1 6 3 c o r n A b s t r a c t A p o p t o s i sa n da u t o p h a g yb o t hb e l o n gt Op r o g r a m m e dc e l ld e a t h，a n dt h e ya r ee s s e n t i a lf o rt h eo r g a n i s mt Om a i n t a i ni t sh o m e o s t a s i s T h er e l a t i o n s h i pb e t w e e na p o p t o s i sa n da u t o p h a g yi sc o m p l e xa n di n c o n c l u s i v eS Of a r T h i sa r t i c l ei si n t e n d e dt os e tf o r t ht h er e l a t i o n s h i p，t h u st op r o v i d er e f e r e n c ef o rt h ec l i n i c a lr e s e a r c ha n db a s i ce x p e r i m e n t K e yw o r d s A u t o p h a g y；A p o p t o s i s；P r o g r a m m e dc e l ld e a t hF u n dp r o g r a m：N a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o nO fH e b e iP r o v i n c e(H 2 0 1 3 4 0 6 1 1 2)程序性细胞死亡是指细胞在受到自身无法修复的损伤时为维持机体稳态而自发进行的死亡过程。程序性细胞死亡可分为细胞凋亡(a p o p t o s i s，I 型程序性细胞死亡)、细胞自噬(a u t o p h a g y，U 型程序性细胞死亡)、细胞坏死状凋亡(n e c r o p t o s i s，型程序性细胞死亡)13。细胞凋亡与自噬在形态学和生化代谢途径方面有显著区别。细胞凋亡的主要形态学特点是细胞体积缩小、细胞质空泡化、染色质浓集、细胞核碎裂、凋亡小体形成，而极少出现线粒体肿胀表现；细胞自噬的主要形态学特点是可出现线粒体肿胀、自噬泡大量形成等，无染色质浓集表现 2 。细胞凋亡和自噬均是对维持机体和细胞稳态必不可少的基本生理机制，而上述二者间的关系成为近年来研究的热点。1细胞凋亡的定义及其在疾病中的作用细胞凋亡是一种保守、有序的细胞死亡过程，其不是被动过程，而是涉及一系列基因激活、表达以及调控等的细胞主动死亡过程。细胞凋亡具有细胞膜泡化、D N A 片段断裂、染色质浓聚、细胞皱缩和特征性凋亡小体(凋亡小体包裹着死亡细胞的细胞成分)形成等特点，极少出现线粒体肿胀表现，并且未引发炎症反应，而上述凋亡小体最终可被巨噬细胞清除 2 。细胞凋亡的中心环节是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(c y s t e i n y la s p a r t a t es p e c i f i cp r o t e i n a s e，c a s p a s e)或半胱氨酸蛋白水解酶对细胞内成分的降解 7 。当细胞凋亡发生调控失衡时，可引起细胞过度增殖或凋亡，导致卵巢癌、白血病、多发性骨髓瘤等疾病的发生。2 细胞自噬的定义及其在疾病中的作用5 4 9 综述细胞自噬是通过溶酶体介导的对受损或多余的细胞内物质的降解过程。该过程可以实现物质和能量的循环再利用、降解受损的细胞器或清除细胞内大分子物质，参与内质网、过氧化物体、线粒体的更新，参与细胞的分化与细胞的发育，参与细胞在亚细胞水平的重构等，因此细胞自噬对细胞生长发育、分化及新陈代谢必不可少，对内环境稳态的维持也具有重要作用 3 。细胞自噬以双层膜结构自噬体的形成为主要特点。自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体后，自噬体包含的细胞内成分被溶酶体内的酸性水解酶进行降解，发挥消化、分解、自然更替细胞内成分的作用，并释放能量和小分子物质，维持细胞存活 4 。近年研究结果显示，细胞自噬与肿瘤发生、发展密切相关，细胞自噬活性的改变能够影响抗肿瘤药物的抗肿瘤效应。例如溶酶体相关膜蛋白(1 y s o s o m e-a s s o c i a t e dm e m b r a n ep r o t e i n，L A M P)2 a 是溶酶体代谢途径的关键蛋白，也是分子伴侣介导的自噬途径中关键限速酶，同时其也参与溶酶体与自噬体的结合，在乳腺癌或肺癌中呈高表达，而且L A M P 2 A 表达的沉默或激活对乳腺癌、肺癌细胞具有促进或抑制作用“。M a i u r i 等卟j 研究结果也显示，持续或较多的细胞自噬可引起肿瘤细胞(尤其凋亡缺陷的肿瘤细胞)死亡。3 细胞凋亡与自噬问的分子学联系细胞凋亡与自噬均是维持细胞和机体稳态所必不可少的万方数据5 5 0 基本生理机制，二者间既有联系又有区别。细胞凋亡与自噬的分子学联系主要是具有许多共同调控点，其主要共同调控点如下。3 1 内质网应激内质网应激能够同时激活细胞凋亡和白噬，是这2 种程序性细胞死亡的重要调控子。近年研究结果显示，内质网应激能够通过蛋白激酶R 样内质网激酶(p r o t e i nk i n a s eR l i k eE Rk i n a s e，P E R K)一真核细胞翻译起始因子(e u k a r y o t i ct r a n s l a t i o nI n i。t i a t i o nf a c t o r，e l f)2 a 和肌醇需求酶(i n o s i t o l r e q u i t i n ge n z y m e，I R E)1 一c J u n 氨基末端激酶(c J u nN t e r m i n a lk i n a s e，J N K)途径，激活自噬溶酶体形成 8 。细胞凋亡通路中的N o x a、P u m a 等唯B H 3 域蛋白(B H 3 一o n l yp r o t e i n)，可抑制B 细胞淋巴瘤(Bc e l ll y m p h o m a，B C L)一2 在内质网上的定位，改变钙离子的分布，从而引起内质网应激 9J。在肿瘤组织中，细胞自噬与内质网应激可以相互调节，这种相互调节与肿瘤的类型及分期有密切关系。细胞凋亡与自噬也参与肿瘤对化疗药物的反应及其对药物耐药性的形成过程N o 。既往对抗肿瘤药物的研究多集中于如何过度激活线粒体导致调节紊乱而引起肿瘤细胞凋亡，但是越来越多证据表明，内质网应激相关途径在抗肿瘤方面具有越来越重要的作用1 1 1 。3 2 低氧诱导因子低氧诱导因子(h y p o x i a i n d u c i b l ef a c t o r，H I F)一l a、一2 a 是哺乳动物适应低氧环境的关键转录调节因子，可参与肿瘤的生长增殖，血管生成和细胞凋亡等。实体肿瘤生长迅速，局部常处于缺氧环境中，而低氧是产生肿瘤耐药的重要因素之一。目前越来越多的研究发现，细胞自噬可参与低氧诱导肿瘤耐药的过程，其具体机制为低氧可通过H I F-l a、磷酸腺苷激活的蛋白激酶和激活转录因子4 等多条途径诱导细胞自噬，最终导致肿瘤耐药。因此，细胞自噬极有可能是对抗肿瘤耐药的潜在靶点，并且抑制细胞自噬有望成为有效的肿瘤治疗策略 1“。H I F _ 2 a可诱导软骨细胞分解代谢因子表达，加强F a s 表达，从而促进软骨细胞的细胞凋亡，并且可调控成熟软骨细胞的细胞自噬。3 3 磷脂酰肌醇3 激酶磷脂酰肌醇3 激酶(p h o s p h a t k l y l i n o s i t 0 13-k i n a s e，P 1 3 K)作用于肌醇循环中，能够产生三磷酸肌醇(i n o s i t o lp h o s p h a t e，I P 3)，而I P 3 作为重要第二信使，在内质网中与I P 3 受体结合，使细胞内存储的C a 2+释放，调控着细胞增殖和自噬。有研究结果显示，刺激内质网内的C a 2+进入细胞质会触发细胞自噬反应的活化，如维生素D。、离子霉素和A T P，T G 诱导细胞中的C a 2+水平升高，通过激活C a 2+钙调蛋白依赖激酶B 使下游A M P 活化蛋白激酶(A M P a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e，A M P K)被激活而诱导自噬发生 1 3 。该研究还发现，C a 2+进入细胞质后可具有抑制自噬活化的作用，C a 2+的释放能够直接或间接诱导细胞凋亡”。由此说明，I P 3 通过对C a 2+的调节，将细胞凋亡与自噬联系起来。3 4P 5 3P 5 3 是一种抑癌基因，在肿瘤细胞中发生突变较为常见，其在细胞凋亡中的作用也较为肯定。P 5 3 与B C L X L、一2 的复合体被抑制后，改变了线粒体的通透性，引起细胞色素C 的释I n tJB l o o dT r a n s f u sH e m a t o l，N o v e m b e r2 0 1 6，V 0 1 3 9，N o 6放，进而诱导细胞凋亡发生 1“。P 5 3 诱导细胞自噬，主要是通过损伤相关的自噬调节蛋白(d a m a g e-r e g u l a t e da u t o p h a g ym o d u l a t o r，D R A M)依赖方式造成D N A 的损伤。D R A M 是P 5 3 靶基因编码的溶酶体蛋白，能够诱导巨自噬(m a c r o a u l o p h a g y)作为P 5 3 调控细胞死亡的效应器之一。有研究发现D R A M 高表达仅可引发少量细胞死亡，而D R A M 对P 5 3 诱导的细胞凋亡则是必需的n。3 5P 5 3 凋亡刺激蛋白2P 5 3 凋亡刺激蛋白(a p o p