有机磷农药中毒所致神经毒性症状探究进展.pdf

http:/ 有机磷杀虫剂中毒所致神经毒性症状的研究有机磷杀虫剂中毒所致神经毒性症状的研究 赵玲玲1，张洁2，黑明燕1 1、中南大学湘雅三医院，湖南长沙（410013）2中南大学湘雅二医院，湖南长沙（410011）E-mail：摘摘 要：要：有机磷杀虫剂（organophosphorus pesticides，OP）是我国目前引起急慢性中毒和致死的主要杀虫剂之一，其产生的神经系统损伤是中毒患者致残和致死的主要原因。除了人们熟知的胆碱能神经兴奋症状、中间综合症（intermediate syndrome，IMS）和有机磷迟发性神经病（organophosphate induced delayed polyneuropathy,OPIDP）等有机磷杀虫剂神经毒性常见症状外，有机磷杀虫剂中毒还可以产生锥体外系症状、脱髓鞘病变和神经肌肉乏力；可以导致神经心理行为缺陷和精神紊乱，特别是有机磷杀虫剂对儿童潜在的神经系统损害没有被人们所认识。因此，正确认识、及时发现有机磷杀虫剂神经毒性影响，对提高治疗疗效、判断患者预后、指导人们生产生活和提高人们生活质量等有重要意义。关键词：关键词：有机磷杀虫剂,中毒,神经毒性,症状,儿童 有机磷杀虫剂（organophosphorus pesticides，OP）主要用作农业杀虫剂。它在全球范围内尤其是发展中国家广泛使用，是我国目前使用最广、用量最大的杀虫药，也是引起急慢性中毒和致死的主要杀虫剂；同时有机磷酸盐复合物也是目前在农业、工业和家庭中广泛应用的化学制剂。随着 OP 的广泛应用,人们已经注意到接触 OP 会产生毒性反应,其中神经系统损伤是 OP 中毒患者致残和致死的主要原因。目前人们所知道的常见的 OP 中毒神经毒性症状有胆碱能神经兴奋症状；中间综合症（intermediate syndrome，IMS）和有机磷迟发性神经病（organophosphate induced delayed polyneuropathy,OPIDP）等。但 OP 接触后产生的少见的或潜在的神经毒性作用人们并不熟悉，其对儿童生长发育的潜在影响也有待于引起我们的重视。我们现在就其神经毒性症状及其对儿童的影响和年龄关系的有关研究进展作一综述，以期让人们能全面认识有机磷中毒神经毒性症状，及时正确处理有机磷中毒事件，并为相关研究提供经验。1.有机磷中毒所致的神经系统症状有机磷中毒所致的神经系统症状 1.1 有机磷中毒所致的锥体外系症状有机磷中毒所致的锥体外系症状 Brahmi N1，Shahar E2，Hsieh BH3等均在不同的临床病例研究中发现锥体外系症状在OP中毒的急性胆碱能症状恢复后 5 到 15 天左右出现，表现为帕金森综合征（静止性震颤，面具脸，瞬目减少，齿轮样肌张力增高，缓慢步态），睑震挛，动眼神经危象，周期性肌张力障碍，静坐不能，舞蹈手足徐动症等,并且发现了影像学中基底节区的损害。上述症状在最开始并不被人们所认识，而被认为是严重的反应性抑郁或者是精神病的表现2。Kventsel I4等却发现，一个 17 岁的女孩服用OP自杀送入医院后，在 12 小时内只呕吐了三次，并没有出现急性胆碱能症状，但在 36 小时后逐渐出现了锥体外系症状并昏迷。静脉注射东莨菪碱后三分钟病人开始出现对口头命令的反映，并能回答简单的问题，肌强直逐渐缓解。在四天后痊愈出院，没有任何神经系统后遗症。在治疗方面，Arima H5等还发现，患者在OP中毒出现了锥体外系症状后，立即用抗帕金森病药物比哌立登（5mg/d）治疗后，病人得以痊愈出院。而Rosane Maria Salvi*6等则发现这些帕金森综合征对左旋多巴治疗并无反应。因此，在 OP 中毒事件中，必须仔细观察这些神经系统症状的表现，正确及早处理，以-1-http:/ 期提高疗效。1.2 有机磷中毒所致的脱髓鞘病变有机磷中毒所致的脱髓鞘病变 安占军等7发现,慢性有机磷中毒患者可并发进行性视神经炎及脱髓鞘病变,病理结果亦证实OPs中毒患者中枢神经系统存在髓鞘细胞变性脱失及轴突变性。London L8等发现有机磷中毒与格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)发病有密切的关系。他们在南非的一个北方省份的隔离农业区里，发现了 7 例GBS群发的事件。这个农业区曾遭受了强烈的空中喷洒有机磷杀虫剂。根据泊松概率分布，London L9等观察的病例发病率比预期的要高四倍以上的。其中 4 例病例集中在一个地势显著的山谷，这里喷雾直升机喷洒OP程度更加严重，而在这个亚聚集地的GBS的发病率比预期的要高十四倍以上。1.3 有机磷中毒所致的肌无力类型有机磷中毒所致的肌无力类型 急性有机磷中毒可以导致三种类型神经肌肉乏力。I型麻痹：肌肉乏力在中毒出现胆碱能症状刚开始或一天之内出现。II型麻痹：即中间综合症，完全康复一般需要 415 天。III型麻痹：在摄取特殊的有机磷酸盐 14 周而出现的多发性神经病。医院内死亡率和中毒死亡率大多数和II型麻痹有关9-10。在印度克里斯琴医科大学附属医院9对21位急性有机磷中毒患者超过17个月的观察发现：I型 和II型 麻痹和严重中毒有关，大多数II型麻痹的患者在前期都有 1 型麻痹的表现。在有机磷中毒中，I型 和II型麻痹并不是独立分开的综合症，而是中毒严重程度决定的一个临床连续的结果。在胆碱能危像中有机磷中毒的程度和肌肉损伤的强度看起来决定了II型麻痹的出现和严重程度。并且，有研究表明，氧化应激可以在严重的急性有机磷中毒早期出现，说明除外乙酰胆碱作用外，氧化应激可能也与I型麻痹转化为II型麻痹有关9-10。1.4 有机磷中毒所致的癫痫发作有机磷中毒所致的癫痫发作 Gilat E等11-15发现有机磷中毒可以引起癫痫,局灶性癫痫亦或是癫痫持续状态都很常见。将豚鼠暴露于沙林,暴露以后 3-8 分钟，Gilat E等11发现所有的动物都出现了癫痫发作，并且发现鼻用咪达唑仑可以神奇的、快速的、方便的改善该神经毒引起的癫痫发作。2.有机磷中毒所致的神经心理行为缺陷和精神紊乱有机磷中毒所致的神经心理行为缺陷和精神紊乱 2.1 有机磷中毒所致的神经心理行为缺陷有机磷中毒所致的神经心理行为缺陷 Lola Roldn-Tapia16等在西班牙的东南部对当时在Almera省温室中进行OP喷雾者进行了横向的研究。受试者长期接触有机磷复合物，但没有相关中毒事件的记载。Lola Roldn-Tapia等发现：长期慢性接触杀虫药超过十年的研究人群存在着低的神经心理表现能力，具体为综合感知能力和视觉结构习惯方面；同时在注意力、记忆力、领悟力、处理事情的速度、推理和结构检测能力等方面受到年龄和教育程度影响。Fernando Snchez-Santed17等则发现农业工人在OP中毒事件两年后出现一些功能的显著下降，如语言和视觉注意力、视觉记忆、视觉眼肌运动速度、运动神经稳定性和灵敏性等。在动物试验中，Canadas F16,18,19等发现长期接触OP的老鼠在水迷宫中有获得性空间认知障碍和学习障碍。T.-M.Shih20等发现荷南猪在持续两周每天注射 0.5 LD50甲氟磷酸异丙酯后，出现了明显的中毒症状，如咀嚼，过度兴奋，尝试走动时明显的肌肉震颤，步态的改变，坠落试验受损等；但他们在剂量为 0.4 LD50的动物分组中则没有发现中毒症状。-2-http:/ 2.2 有机磷中毒所致的神经精神紊乱有机磷中毒所致的神经精神紊乱 有机磷中毒所致的神经精神紊乱表现为：嗜睡、幻觉、昏睡、忧虑、情绪不稳定、抑郁、疲乏和易怒等非特异症状，甚至出现精神分裂症。Raines KW等21,22发现用毒死蜱处理新生鼠，可引起新生鼠脑内 5羟色胺运输表达的改变，从而关系到情绪的控制。Fernando Snchez-Santed17发现慢性有机磷中毒可导致更高的神经精神症状的发病率，主要是抑郁；他们甚至发现暴露在杀虫剂的人们存在更高的自杀机率。在英国已发现有机磷酸盐与“慢性疲倦综合征”相关，一些社会团体正在积极的举行运动要求禁止有机磷杀虫剂的使用23。3.有机磷中毒对儿童潜在的和已有的神经毒性影响有机磷中毒对儿童潜在的和已有的神经毒性影响 随着有机磷复合物的广泛使用，人们除了关注其急性或慢性的中毒对发病者本人的严重的影响外，越来越多的研究开始关注其对儿童潜在的或已有的影响24。3.1 相关实验室研究发现：相关实验室研究发现：Dan Qiao25等用氯螨硫磷处理怀孕的SD大鼠后发现：不管是在脑发育的早期或晚期受到氯螨硫磷的处理，发育中的脑组织，尤其是海马，都会受到损害，而且将会在青春期或成年后出现这些神经系统损害的表现。一些实验表明，接触甲基对硫磷的母鼠，其子的T2 迷宫学习实验受到干扰。Jason R.26等认为妊娠期接触 7mg/kg/天的OPs会导致长期的突触前胆碱能神经的化学改变，同时Ricceri L等27-34也发现发育中的幼鼠反复接触OPs会导致长期的神经化学或行为改变。Roy TS35等在新生鼠出生后 1114 天，每天给予 5 mg/kg的毒死蜱处理后发现，这种处理方式并不出现全身中毒症状,但能引起长期认知损害。3.2 临床病例发现：临床病例发现：Philippe Grandjean等36认为模仿复写测试可以评估儿童的视觉空间能力，他们通过Stanford-Binet模仿复写测试对产前即有OP接触的儿童和出生后才有的近期OP接触的儿童比较发现：模仿复写测试的缺陷与产前杀虫剂接触有关。产前即有有机磷杀虫剂接触的儿童的相关发育相当于比同龄人晚四年。在墨西哥的一个早期研究发现产前杀虫剂的接触的儿童表现出一些方面的缺陷：如眼手协调能力，短期记忆力，画人的能力。出生后才有杀虫剂接触的儿童，并没有出现和产前接触相同的临床症状。上述研究表明：母亲产前的职业性杀虫剂接触是导致孩子神经行为发育异常的一个重要的危险因素；产前杀虫剂的接触所产生的神经毒性影响可能是持久的，可能导致永久性的脑损害。所以，生命早期杀虫剂暴露必须被认为是损害人类健康的一个重要的危险因素。4.有机磷中毒所致神经毒性症状的年龄相关性有机磷中毒所致神经毒性症状的年龄相关性 多个研究发现，OP的剂量对其所产生的神经毒性作用有重要的影响20,37。那么，我们需要了解的问题是：OP导致神经毒性症状所需的剂量在新生儿或小儿中是否较成年人的剂量要少。因为OP复合物通过抑止AchE来产生神经毒性作用的机制是最先并最广泛被人们所认识的，所以我们需要研究的问题也可以具体为：是否胆碱脂酶的抑止和OP产生的神经毒性作用具有年龄相关性。一般情况下,未成年动物脑组织AChE活性ED50 远低于成年动物，相对于成年动物较低的剂量即可引起未成年动物脑组织AChE活性较大抑制,但未成年动物脑组织AChE活性恢复时间早于成年动物38。同时研究发现，大鼠是研究此类问题最好的模型，首先用出生后的大鼠与新生儿的神经发育分析比较，发现两者出生后的神经发育通路类-3-http:/ 似，出生后第 3 周的大鼠的神经发育类似新生儿38。Monnet-Tschudi F等39通过对孕 16 天的胎大鼠的前脑细胞进行集中体外培养，并在体外培养的 5 到 15 天和 25 到 35 天里，分别用多种OP进行干预发现，对硫磷和对氧磷有明显的成熟依赖性：它们对在体外培养 5 到 15 天的脑细胞的胆碱酯酶的抑制作用更强大。而毒死蜱和毒扁豆碱则没有明显的变化。Padilla S等40给出生后 17 天和成年大鼠以 75 mg/kg的剂量给予敌匹硫磷处理后发现，在成年大鼠脑组织中ChE抑制率为 38%，但在出生后 17 天的大鼠脑组织中，ChE抑制率高达 75%。Won YK等38发现，新生SD大鼠和未成年SD大鼠在氯螨硫磷处理后 4 小时达到ChE活性抑制的高峰，而在成年SD大鼠中在 24 小时后才达到。上述研究认为，对于大多数 OP 而言，胆碱脂酶的抑止和 OP 产生的神经毒性作用在大鼠具有年龄相关性，并随着年龄的增加，对胆碱酯酶的抑止是降低的。但是否可以以此推断新生儿和