原料药生产.ppt

原料药生产管理原料药生产管理 一、原料药简介一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更 一、原料药简介一、原料药简介 指通过化学合成、半合成以及微生物发指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的化学单元反应及其操作制成的,用于制造药用于制造药物制剂的物制剂的活性成分，简称活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。）。原料药的关键质量属性原料药的关键质量属性 属性属性 测试测试 关键或非关键关键或非关键 工艺控制或工艺控制或GMP控制控制 鉴别鉴别 所有鉴别所有鉴别 关键的关键的 GMPGMP控制控制 物理化学特物理化学特性性 PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率 可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的物理特性及其使用的目的的目的 工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物 性状描述性状描述 物理状态（固体、液体等）物理状态（固体、液体等）关键的关键的 GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）条件影响）含量含量 含量测试含量测试 关键的关键的 工艺控制工艺控制 纯度纯度 有机杂质（有机杂质（HPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒残留溶媒 重金属重金属 手性杂质（手性含量和对映手性杂质（手性含量和对映体）体）关键的关键的 工艺控制工艺控制 颗粒度颗粒度 颗粒大小颗粒大小 堆密度堆密度 关键关键 非关键非关键 工艺控制工艺控制 微生物纯度微生物纯度 总量总量 内毒素内毒素 控制微生物控制微生物 关键关键 非关键非关键 工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，（如水的质量，控制，（如水的质量，环境监控）环境监控）多晶性多晶性 晶形测试晶形测试 关键关键 非关键非关键 工艺控制工艺控制 二、原料药的二、原料药的生产特点和工艺流程生产特点和工艺流程 原料药生产的特点：原料药生产的特点：往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会用于不同的反应同一反应设备有时会用于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中艺带到别的设备中 起始原料或中间体起始原料或中间体 合成反应合成反应 过滤过滤 萃取、分层萃取、分层 溶剂、试剂或催化剂溶剂、试剂或催化剂 脱色脱色 一般生产区一般生产区 D级洁净区级洁净区 过滤过滤 水解、分层水解、分层 脱色脱色 过滤过滤 结晶结晶 离心离心 过筛过筛 干燥干燥 包装包装 碱液碱液 盐酸盐酸 精制用溶剂精制用溶剂 冷纯化水冷纯化水 冷盐水冷盐水 母液母液 去回收塔去回收塔 有机层有机层 去回收塔去回收塔 有机层有机层 去回收塔去回收塔 化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程 三、合成原料药生产的关键控制点三、合成原料药生产的关键控制点 合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。2.1 反应的关键控制点反应的关键控制点 反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性反应速度、可操作性及可控性 物料配比物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率原料的转化率 投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。生成不同的产物。溶剂的选择溶剂的选择 反应温度反应温度 pH值值 反应压力反应压力 催化剂催化剂 搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式 反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格留的原料多，可能导致杂质含量不合格 原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应制其质量有利于下一步的反应 传热和传质传热和传质 三、合成原料药生产的关键控制点三、合成原料药生产的关键控制点 后处理单元操作后处理单元操作 蒸馏蒸馏 萃取萃取 结晶结晶 过滤过滤 干燥干燥 解决生产中出现问题的一般步骤解决生产中出现问题的一般步骤 调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。判断是否是造成问题的原因。调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。问题的原因。检查使用设备是否存在问题。检查使用设备是否存在问题。四、生产相关术语四、生产相关术语 批批 定义：定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。批。连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批在规定限度内的均质产品为一批；间歇生产的原料药，可由间歇生产的原料药，可由一一定数定数量量的产品经最的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。标准，且有可追踪的记录。批号批号 用于识别用于识别“批批”的一组数字或字母加数字，用以追的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。溯和审查该批药品的生产历史。正常批号：年正常批号：年月流水号，如月流水号，如011201批，即批，即2001年年12月的第月的第1批批 批生产记录批生产记录 一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。质量有关的情况。批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。生产过程的控制记录及特殊问题的记录。批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。录至少应保存三年。生产工艺规程生产工艺规程 规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。括生产过程中控制的一个或一套文件。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。件或管理办法。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。订、审批手续。混合混合 原料药或中间产品的混合（定义）原料药或中间产品的混合（定义）将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。原料药或中间产品的混合（要求）原料药或中间产品的混合（要求）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。独检验，并符合相应质量标准。不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。品的生产日期确定。将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。批次。原料药或中间产品混合的情形原料药或中间产品混合的情形 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Change is the only constant”“变化是唯一的永恒”“变化是唯一的永恒”“Change may generate“risk”变化可能产生变化可能产生“风险风险”五、原料药制备工艺变更五、原料药制备工艺变更 原料药原料药 制备工艺制备工艺 质量研究 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。结构不能改变结构不能改变 质量不能降低质量不能降低 稳定性不能降低稳定性不能降低 总体思路总体思路 原料药制备工艺变更的几种情况原料药制备工艺变更的几种情况 （1）工艺路线的变更：）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，