原料药与中间体的质量检测技术.ppt

Contents 4 Chemical structure&feature 1 2 3 Identification Detection of specific impurities Assay 第一节 水杨酸类 1 阿司匹林 aspirin 2 对氨基水杨酸钠 PAS-Na 3 双水杨酯 salsalate 4 COOHOR贝诺酯 benorilate 水杨酸 SA salicylic acid 结 构 式 阿司匹林aspirin COOHOCOCH3对氨基水杨酸钠PAS-Na COONaOHNH2双水杨酯salsalate COOHOCOOH贝诺酯benorilate OCOCH3COONHCOCH31.苯甲酸钠 sodium benzoate 2.甲芬那酸 mefenamic acid 3.羟苯乙酯 ethylparoben 4.丙磺舒 probenecid 第二节 苯甲酸类 苯甲酸 benzoic acid COOHRR结 构 式 HOCOOC2H5羟苯乙酯 ethylparoben 甲芬那酸 mefenamic acid COOHNH HCH3CH3COONa苯甲酸钠sodium benzoate COOH(CH3CH2CH2)2NSO2丙磺舒 probenecid 第三节 其他芳酸类 1 2 氯贝丁酯 clofibrate 布洛芬 ibuprofen COOHRRR 其他芳酸类 结 构 式 ClOCCH3CH3COOC2H5氯贝丁酯clofibrate 布洛芬ibuprofen CHCH2CHCH3CH3COOHCH3特 点 1 2 3 4 均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同 COO-COO-OHCOO-SO2N(C3H7)2OCOO23FeFe紫堇色 COOOOCFe3(OH)26赭色 COO(C3H7)2NSO23Fe米黄色 pH5.06.0 T.S.FeCl3 pH46 中性溶液 三氯化铁反应 鉴 别 RCNOOHFe/3Fe3+紫色RCNOOHHH2NOHN NNHOCHNCN N(DCC)RCOHORCOOCNN NNH布洛芬 NHCNOCRO重氮化偶合反应重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别具体方法见芳香胺类药物的鉴别 氧化反应氧化反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应 甲芬那酸甲芬那酸H2SO4 深蓝色深蓝色(O)K2Cr2O7 黄色黄色并产生绿色荧光绿色荧光 ClOCCH3CH3COOC2H5+NH2OH HCl+2KOHClOCCH3CH3CONHOK+C2H5OH+H2O+KClFe3+H+ClOCCH3CH3CONHOFe/3 紫色 水解产物的反应水解产物的反应 HOOCSO2N(CH2CH2CH3)2NaOHONa+CO2+Na2SO3+HNC3H7C3H7HNO3Na2SO4分解产物的反应分解产物的反应 UV特征吸收特征吸收 IR吸收光谱吸收光谱 特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查 Acetyl Salicylic Acid ONaCO2加压，ONaCOONaOHCOOHH+OH-CO2副产物 SA COOHOCOCH3(CH3CO)2OH2SO4,7075 C。ASA Aspirin 生产工艺生产工艺 SA 炽灼残渣 苯酚苯酚 易碳化物 溶液的澄清度溶液的澄清度 重金属 Aspirin Aspirin PAS-Na 间氨基酚间氨基酚 Ch.P 样品样品3.0g用用乙醚提取乙醚提取，加入，加入H2O，用用HCl滴定液（滴定液（0.02mol/L)滴定，生成滴定，生成 杂质杂质 HCl（转溶入转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过滴定液不得过0.30ml USP HPLC法法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测检测 内标：磺胺内标：磺胺 供试品自身对照法供试品自身对照法BPBP（19981998）反相反相TLC TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2 2ulul，254nm254nm查荧光，前一个查荧光，前一个任何第二个斑点的大小任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。和强度不应超过后一个。羟苯乙酯羟苯乙酯 供试品 对照品 氯贝丁酯氯贝丁酯 对氯酚（对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（挥发性杂质（0.5%）GC法法 5%SE-30 2m 160，N2 FID 杂质以归一化法求得杂质以归一化法求得 含量测定含量测定 酸碱滴定法酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例 苯甲酸苯甲酸 pKa 4.20 水杨酸水杨酸 pKa 2.98 酸性较强酸性较强 COHOHO羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性 因此，可采取直接滴定法直接滴定法 直接滴定法 pKa 36 的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇,可可直接用NaOH滴定 pKa 69 的药物要用的药物要用非水溶液滴定法 中性乙醇COOHOCOCH3NaOH20以下COONaOCOCH3H2O中性乙醇：对指示剂中性乙醇：对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，而言为中性，可消除滴定误差可消除滴定误差 乙醇作用：溶解乙醇作用：溶解ASA；防止防止ASA在水溶在水溶 液中滴定过程易水解液中滴定过程易水解 本法特点：简单 注意点：若SA不合格，不宜采用本法 Aspirin 丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法 水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis USP23方法：取本品约方法：取本品约1.5g，精密称定精密称定，准确加准确加NaOH液液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸水浴上煮沸15min，放冷放冷，以酚酞为以酚酞为指示剂指示剂，用用H2SO4液液(0.25mol/L)滴定滴定剩余的的NaOH，并将滴并将滴定结果用空白试验校正定结果用空白试验校正。每每1ml的的NaOH液液(0.5ml/L)相当于相当于45.04mg的的C9H9O4 OCOCH3COOH2NaOHH2OOHCOONaCH3COONa2NaOH H2SO4 Na2SO4 2H2O两步滴定法两步滴定法 Two-step titration 用于用于Aspirin片测定片测定 片剂中有稳定剂片剂中有稳定剂 水解产物 水杨酸SA HAc HOCCOOHCH2COOHCH2COOH枸橼酸 Citric acid HOCHCOOHCHCOOHHO酒石酸 Trataric acid 为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法 第二步第二步 COONaOCOCH3NaOHCOONaOHNaAc H2O2NaOH H2SO4 Na2SO4 2H2O第一步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc 双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸用于苯甲酸钠的测定钠的测定 苯甲酸钠为芳酸碱金属为芳酸碱金属盐，盐，易溶于水；苯甲酸；苯甲酸不溶于水，不利于终点不溶于水，不利于终点的正确判断的正确判断 因此，利用因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采的性质，采用双相滴定法用双相滴定法 HCl 乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L 25ml 1.5g 50ml 2d 甲基橙甲基橙 橙红色橙红色 柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr.ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以，可以分离酸性杂质分离酸性杂质和和辅料辅料以及以及稳定剂稳定剂等，等，经分离后同时测定经分离后同时测定ASA与与SA 如如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule