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华法林中毒教学查房 滨医附院急诊科滨医附院急诊科 吴立强吴立强 华法林的故事 1921年，一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱，伤口出血之后血液无法正常凝固，一些平素看起来不足以威胁生命的操作，比如阉割或去角，这次却让它们流血不止而死去。加拿大兽医病理学家（Frank Schofield）对此进行了调查。他发现在这一年，天气异常温暖，以至于农场储存的牧草（为豆科草木犀属植物，俗称野苜蓿）发霉腐败，因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍。三叶草（野苜蓿）华法林的故事 1940年，化学家卡尔 保罗 林克（Karl Paul Link）从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，并确定了它的结构。这是一种双香豆素类的物质，由两分子香豆素类物质结合而成。为了让老鼠药的药劲更大，林克对双香豆素进行结构改造，于1948年得到了一种更强效的抗凝物质，并把它命名为华法林。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。华法林的故事 1951年，一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸，这位老兄被送到医院，经过维生素K治疗以后就完全康复了。这个意外事件使得人们发现，这种老鼠药用在人身上意外地还挺安全。而临床上也确实有不少病人需要抗凝血物质来预防血栓形成。于是，人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年，华法林被正式批准用于人体。从此，抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。华法林分子 华法林的药理作用 本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子、，从而发挥抗凝作用 肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素 K 依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。华法林的药理作用 此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素 K 依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子、蛋白 S和蛋白 C 合成减少，而假凝血因子亦即维生素 K 拮抗药诱导蛋白质增多，达到抗凝效应。华法林的药理作用 华法林 该药为一种香豆素类抗凝剂，该药为一种香豆素类抗凝剂，可用于治疗和预防可用于治疗和预防：心房颤动（心率紊乱）中风 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或更换。骨科手术 使用已超过使用已超过5050年！年！机制：通过抑制机制：通过抑制维生素维生素K K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用 华法林的药代动力学 华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是3642小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出。华法林中毒的病因、发病机制华法林中毒的病因、发病机制 临床表现临床表现 护理护理 健康教育健康教育 1 2 目录 华法林中毒的病因、发病机制 过量应用华法林、服毒自杀 干扰肝脏对维生素K的利用，抑制凝血因子(II VII IX X),影响凝血酶原合成，使凝血时间延长，代谢产物中的苄叉丙酮可破坏毛细血管壁。临床表现 出血：最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。实验室检查 凝血四项：凝血四项：PT 1.早期催吐、洗胃、应用活性炭、导泻。2.维生素K1 10-20mgiv，每3-4h一次，疗程1周左右。实际治疗中应参考PT监测结果。3.必要时输新鲜血、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物。华法林中毒的治疗华法林中毒的治疗 华法林中毒的相关文献报道 目前没有 万方数据库仅有鼠药中毒（溴敌隆中毒）7篇。思考 华法林中毒监测凝血功能需多长时间？维生素K应用多大剂量较合适？从华法林的发现过程我们得到了什么启示？有关华法林临床使用前的基因检测问题 Thank You!