化疗辅助用药规范.ppt

肿瘤化疗辅助用药的规范化应用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 抗癌化疗药物的不良反应抗癌化疗药物的不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、肾功能损害 神经毒性 泌尿生殖系统毒性 皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎 过敏及其它的不良反应 化疗不良反应的结果化疗不良反应的结果 长期或暂时影响病人的生活质量 限制化疗的剂量和疗程 影响疗效 严重者可危及生命 化疗辅助用药的研制开发化疗辅助用药的研制开发 预防和治疗化疗的不良反应 对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响 安全，不增加病人的损害 使用方便 价格低廉 目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面 5-HT3 受体拮抗剂受体拮抗剂 化疗恶心呕吐的危害化疗恶心呕吐的危害 患者:脱水、电解质紊乱、病情加重 虚弱、精神扰郁 无法忍受呕吐、畏惧甚至拒绝化疗 医生:被迫减少化疗的剂量和频次 不易取得患者的合作 恶心呕吐严重时被迫更改治疗方案 家属:增加患者家属的负担 加重经济负担 增加护理和请洗的工作量 癌症患者对治疗不良反应严重癌症患者对治疗不良反应严重性顺序性顺序(评分评分)不良反应 顺序(评分)不良反应 顺序(评分)呕吐 1(168)持续疲劳 8(47)恶心 2(156)失眠 9(40)脱发 3(108)影响家庭/伴侣 10(39)顾虑将化疗 4(96)影响工作/家务 11(34)在门诊化疗 5(54)焦虑/紧张 12(29)需接受注射 6(53)扰郁 13(26)呼吸短促 7(49)体重下降 13(26)引自Coates,et al:Eur Cancer 1983,19:203-208 抗癌细胞毒药物致吐的强度抗癌细胞毒药物致吐的强度 轻度 VCR BUS CLB CTX(P.O)TSPA(10%)轻-中度 MTX100mg 5-FU/=1000mg ADM/=20mg(10-30%)Ara-c20mg BLM VP-16 MEL 中度 CTX1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC 中-高度 DDP75mg/m2 DTIC/=500mg CTX=1000mg(60-90%)Ara-C2501000mg BCNU200mg CCNU/=75mgt MTX250mg PCZ 高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg(90%)Ara-C1000mg BCNU/=200mg HN2 CCNU/=60mg 常用抗癌药致吐的持续时间常用抗癌药致吐的持续时间 药物 持续时间 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亚硝脲类 224h 化疗致恶心呕吐的主要因素化疗致恶心呕吐的主要因素 抗癌药的致吐性及剂量 性别，女性多见 嗜酒，酗酒者轻 以往化疗史，首程化疗者易控制 精神因素，焦虑扰郁者多见 恶心呕吐的过程及类型恶心呕吐的过程及类型 三期 恶心(Nausea)干呕(Retching and Vomiting)呕吐后期(Post-Vomiting)类型 急性呕吐(Acute Vomiting)：24小时内 迟发性呕吐(Delayed Vomiting)：化疗后26天 预期性呕吐(Anticipatory Vomiting)：尚未化疗，化疗前引起的条件反射 迟发性呕吐迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生，往往持续24天，高峰期大约在4872小时，可能有2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明 显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。预期性呕吐预期性呕吐 以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。多由条件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率7080%。止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)Metoclopramide(胃复安胃复安)化疗化疗止吐给药剂量和方法止吐给药剂量和方法 多巴胺受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂 轻度呕吐：20-30mg iv 化疗前，然后每2-4小时1-3mg/kg po 严重呕吐：1-3mg/kg iv 15分钟，每2-3小时1次。化疗前30分钟开始，然后持续注射0.4mg/kg/h至12小时后，每2-4小时口服1-3mg/kg 副作用：镇静状态(30%)、腹泻(15-30%)、锥体外系反应(20%)，儿童发生率更高 多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂 有其它中枢性作用(广泛CNS作用)副作用：低血压、镇静、焦虑不安、锥体外系反应(Extrapyramidal Reactions)表现为舌头在口内摆动、牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱)细胞毒药物致吐的神经生理学细胞毒药物致吐的神经生理学 细胞毒药物 肠道粘膜嗜铬细胞损伤释放5-HT 刺激传入迷走神经5-HT3受体 并可直接刺激或通过化学感受器触发带 (CTZ)的5-TH3受体 兴奋延髓后区呕吐中枢(VC)呼吸肌及腹部肌肉收缩呕吐反射 化疗化疗 肠细胞受损伤肠细胞受损伤 5HT释放释放 肝门静脉肝门静脉（5HT3受体）迷走神经受体）迷走神经（5HT3受受体）体）CTZ 呕吐中枢呕吐中枢 呕吐呕吐 外外周周 中中枢枢 X X 5-HT3受体拮抗剂的作用位点 5-HT3受体拮抗剂止吐机理受体拮抗剂止吐机理 5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合 5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1 受体均无结合 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 药名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea Ondansetrpn(Zofran、枢复宁枢复宁)第一个单独作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂 对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%:54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反应 不良反应：头痛(6%)、便秘(2%)Ondansetron与与 Metoclopramide 对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值 DDP 73 41 0.001 非DDP 74 54 0.001 放疗 100 70 0.001 Ondansetron 与与Metoclopramide 对迟发性呕吐的有效率(%)Ondansetron Metoclopramide P值 DDP 53 59 0.485 非DDP 83 66 0.001 放疗 92 79 5小时 每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服 不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高 无锥体外系反应(日本出之内)5-HT-3受体拮抗剂药代动力学受体拮抗剂药代动力学参数参数(健康志愿者健康志愿者)参数 Zofran Kytril Novoban Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(10mg iv)24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO)(1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(主要代谢物)0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO)(1mg PO)(较少代谢物)T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时 (8mg PO)(1mg PO)(主要代谢物)5-HT3受体拮抗剂的药代动力受体拮抗剂的药代动力参数参数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril Novoban 口服生物利用度 56%无报道 52-66%蛋白结合率 70-76%65%59-71%尿中排出原形药物 5%12%21-39%老人中CL下降 是 是 否 肝功不良CL下降 是 是 是 肾功不良CL下降 无报道 否 是 5-HT3受体拮抗剂的药代动力受体拮抗剂的药代动力学参数学参数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril Novoban CL 无报道 0.38L/h/kg 无报道(剂量)(40ug/kg iv)0.52L/h/kg (1mg bid po)T1/2 无报道 9.0小时 无报道(剂量)(40ug/kg iv)Novoban Zofran Kytril比较比较 化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环 构特点 吡喃环 环 结构相同 5-HT3受 8.81 8.07 8.42 亲和力强 体亲和力 分布容积 554 140 234 分布容积大 消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期长 衰期 给药次数 1/日 3-4/日 1/日 给药次数少 5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效和迟发性呕吐的疗效 急性呕吐 迟发性呕吐 有效率(%)8090 50 5-HT3受体拮抗剂对中受体拮抗剂对中-重度致重度致呕性化疗止吐的疗效呕性化疗止吐的疗效 5-HT3受体拮抗剂 完全控制率(%)中度致呕性 重度致呕性 化疗药 化疗药 Zofran 5089 4658 Kytril 5076 4670 Novoban 75+/-4773 Dolasetron 4483 4857 5-HT3受体受体+地塞米松地塞米松 止吐有效率：Zofran 64%Zofran+DXM 91%(p5次呕吐)一次呕吐：24小时内1次呕吐或5分钟内1-5次干呕 止吐治疗原则止吐治疗原则 对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够 对重度致吐或TBI，需联合使用止吐药物 联合用药时考虑不同作用方式的药物 选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力 止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用 5-HT3受体拮抗剂对迟发性呕吐(DV)也有效，DV对病人影响较小，不需专门考虑 造血细胞集落刺激因子造血细胞集落刺激因子 (CSFS)CSFS生物学功能及药理作用生物学功能及药理作用 造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子 作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化 终未细胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少 G-CSF、GM-CSF作用 特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进其增殖分化，增加中性粒细胞的数量 作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放 增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能 GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力 G-CSF、GM-CSF临床应用临床应用 预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少为一级预防，对于初次化疗者不应作为常规给药。经历过化疗而致的发热中性粒细胞减少为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗 预防性的应用为二级预防。治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少，尤其合并发热者可减少严重感染、败血症、休克、多脏器功能衰竭的并发症 G-CSF、GM-CSF的临床应用的临床应用 增