前列腺上皮内瘤与前列腺癌.ppt

前列腺上皮内瘤与前列腺癌前列腺上皮内瘤与前列腺癌 沈 华 南京医科大学附属明基医院南京医科大学附属明基医院 泌尿外科泌尿外科 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Contents PINPIN的形态特征和分级的形态特征和分级 1 PINPIN与与PCaPCa的相关性的相关性 2 PINPIN的临床处理的临床处理 3 PINPIN的预后随访的预后随访 4 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 概述 前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelial neoplasia，PIN)与前列腺癌(PCa)密切相关。高分级前列腺上皮内瘤(HGPIN)被视为PCa的癌前病变。如果活检发现HGPIN，则提示有进展为PCa的可能，有必要随访检查，以明确有无并存的PCa。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN的形态特征和分级 1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺导管内增生的概念，认为这种改变是PCa的前期病变，并根据异型性程度将其分成三级(I、II及III级)。1989年，在美国Bethesda召开的国际会议上，专家们一致建议用PIN取代前列腺导管内增生及其他的同义词。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。光镜下特征：-前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似于癌，细胞核增大，可见核仁。-与PCa不同的是，PIN可保存完整的或明显的基底细胞层，而PCa则缺乏基底细胞层。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN I级 级 PIN II级 PIN III级 LGPIN HGPIN 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Bostwick DG,Amin MB,Dundore P,et al.Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.Hum Pathol,1993,24:298-310.小乳头状 簇状 平坦状 筛状 97%HGPIN 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 153例HGPIN患者进展为PCa的危险因素的多变量分析：建议对此两种HGPIN应及早重复多点活检。应该要求病理科医师报告HGPIN的组织形态。Mendrinos SE,Amin MB,Lim SD,et al.Predictive value of pathologic parameters of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia(HGPIN)in the initial biopsy for the subsequent detection of prostatic carcinoma(PCa).Mod Pathol,2004,171(1):168A.-HGPIN组织结构是独立预测因素 -小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN与PCa的相关性 HGPIN 老龄老龄 高血高血PSA水平水平 PCaPCa 危险因素危险因素 Davidson D,Bostwick DG,Qian J,et al.Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma:predictive accuracy in needle biopsies.J Urol,1995,154:1295-1299.36%的的HGPIN患者进一步检查发现有患者进一步检查发现有PCa 活检无活检无PIN的病例，仅的病例，仅13%发生发生PCa PIN活检阳性者，随着时间的推移，其活检阳性者，随着时间的推移，其PCa的发生率进一步增加：的发生率进一步增加：1年以内发生率年以内发生率32%1年以上发生率年以上发生率38%南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 1 临床病理学证据临床病理学证据 遗传和分子学证据遗传和分子学证据 南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 1.临床病理学证据 1 随着年龄的递增前列腺中随着年龄的递增前列腺中HGPIN的发病率和范围增大的发病率和范围增大 2 存在存在PCa时时HGPIN的频率、严重度、范围是增加的的频率、严重度、范围是增加的 3 HGPIN和和PCa均为多病灶，在前列腺区域中有类似的位置均为多病灶，在前列腺区域中有类似的位置 4 HGPIN转变为转变为PCa在形态学上可以被观察到在形态学上可以被观察到 5 HGPIN有类似有类似PCa的特征的特征 HGPIN 和和 PCa 联系的证据：联系的证据：南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 一份老年人前列腺尸解研究显示：-HGPIN的患病率随着年龄的增长而增加，至少比PCa的发病年龄早5年以上。一份类似的关于年轻男性的研究显示：-2029岁PIN的发病率是9，在3039岁是22。-表明PIN发展到PCa大约需要10年的时间。Boetwick DG,Brawer MK.Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr.Cancer.1987,59:788-794.Sakr WA.Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia.Eur Urol.2000,30:138-144.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Bostwick and Brawer 证明：在恶性前列腺疾病中HGPIN频率相对于良性前列腺是显著增长的。McNeal and Bostwick 尸检发现：有癌症的前列腺逐层切片82存在HGPIN，在相同年龄的良性前列腺中只有43的发病率。Boetwick DG,Brawer MK.Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr.Cancer.1987,59:788-794.McNeal JE,Bomwick DG.Intraductal dysplasin:a premalignsnt lesion of the prostate.Hum Pathd.1996,17:64-71.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Qian 等发现RRP标本中86包含HGPIN，一般是2mm内的病灶。PCa中HGPIN的范围相对于没有癌症者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常见，推测因为大的肿瘤过度生长湮没了HGPIN。Qian J.The extent and muhicontricity of higl-grade prommic intmepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenoeareinonm.Hum Pathd,1997,28:143-148.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN在前列腺中的分布在前列腺中的分布 外周带外周带 移行带移行带 中央带中央带 75%80%10%15%5%Paeelli A,Boetwick DG.Clinicalsignificance of higII-grade prostatic intlaepithelial neoplasia in transurethral resection specimensUrology,1997,50:355-359.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 同PCa一样，PIN也多发于前列腺外周带，并通常位于PCa附近，与PCa的相对体积变化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP标本中72HGPIN是多中心的。非移行带63 移行带7 全部区域的单个病灶2 Naya Y.Can the number of cores with high-grade prostate intraepithelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy?Urology,2004,63:503-508.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo PIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间。活检有HGPIN而无伴随PCa的情况下，若继续活检，发现PCa的可能性很高(24%73%)，而当DRE怀疑PCa时接近100%。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 2.遗传和分子学证据 HGPIN和PCa有类似的基因改变。在HGPIN中频繁的改变包括在第八染色体着丝粒区域的增加或减少，经常伴随着8p区域的缺失和8q区域的增加。研究显示：7、8、10、12号和Y染色体丢失比例在PIN和PCa中分别为50和51，29的PIN和42的PCa有8p、10q和16q等位染色体的丢失。DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 其他的遗传改变包括HGPIN和PCa中端粒的缩短，这会导致遗传不稳定。有报道指出：16的HGPIN患者有端粒末端转移酶活动，在浸润性PCa患者则是85。这也许可以作为一个重要的前列腺肿瘤标记物。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN进展到HGPIN、PCa的演变过程：PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之间，如果细胞分化或生长调控进一步被破坏，则导致PCa的发生。PIN与PCa的基因型改变相类似。Park JH,Walls JE,Galvez JJ,et al.Prostatic intraepithelial neoplasia in genetically engineered mice.Am J Pathol,2002,161:727-735.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo Ashida等运用激光显微切割技术分离正常前列腺、PIN及PCa细胞，利用基因芯片观察差异基因表达情况，结果显示：与正常前列腺上皮细胞比较，PIN和PCa细胞共同表达了21个上调基因和63个下调基因。这些基因在PCa的形成中发挥了重要的作用。Ashida S,Nakagawa H,Katagiri T,et al.Molecular features of the transition from prostatic intraepithelial neoplasia(PIN)to prostate cancer:genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs.Cancer Res,2004,64:5963-5972.南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，发现HGPIN和PCa均表达细胞粘连分子E-cadherin、生长因子及受体HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以发现NKX3.1和p27(Kipl)的低表达，在PCa中可以见到类似的低活性。变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中。南京医科大学附属明基医院泌尿外科 Company Logo 分子分子 遗传学遗传学 基因基