杏仁核与PTSD发病机制的相关性.ppt

杏仁核与杏仁核与PTSD发病机制的相关性发病机制的相关性 93k7B 077730 柏雪丽 PTSD 创伤后应激障碍创伤后应激障碍(Post traumatic stress(Post traumatic stress disorder,PTSD)disorder,PTSD)是指对亲身经历或目睹的异乎寻是指对亲身经历或目睹的异乎寻常的威胁性、灾难性事件的剧烈反应。人们对创常的威胁性、灾难性事件的剧烈反应。人们对创伤后应激障碍的认识已有伤后应激障碍的认识已有100100余年历史，曾被冠名余年历史，曾被冠名为“炮弹休克”、“战争神经症”等。为“炮弹休克”、“战争神经症”等。11主要有主要有重新体验创伤、回避、过度警觉等三组主要症状。重新体验创伤、回避、过度警觉等三组主要症状。反复发生的闯入性创伤性体验的病理性重现和不反复发生的闯入性创伤性体验的病理性重现和不自主地反复回想是自主地反复回想是PTSDPTSD最具特征性的症状，包括最具特征性的症状，包括梦魇、闪回记忆、创伤幻觉重现；回避症状包括梦魇、闪回记忆、创伤幻觉重现；回避症状包括故意遗忘、不愿谈论或回想；过度警觉症状包括故意遗忘、不愿谈论或回想；过度警觉症状包括严重的惊恐反应、睡眠障碍、注意力难以集中等。严重的惊恐反应、睡眠障碍、注意力难以集中等。杏仁核主司恐惧可能与杏仁核主司恐惧可能与PTSD的发病机制有着密的发病机制有着密切的关系。切的关系。杏仁核的组成和功能杏仁核的组成和功能 杏仁核杏仁核(Amygdale)是边缘系统的重要组成是边缘系统的重要组成部分，位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、部分，位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间，形似杏纹状体、下丘脑和侧脑室的中间，形似杏仁。通常分为仁。通常分为3个主要核群：内侧皮质核个主要核群：内侧皮质核（MeA）、基底外侧核群）、基底外侧核群(BLA)和居前二者和居前二者之间的中央核（之间的中央核（CeA）。人的双侧杏仁核）。人的双侧杏仁核体积无明显差异，男性杏仁核平均体积均体积无明显差异，男性杏仁核平均体积均大于女性。大于女性。杏仁核杏仁核 杏仁核接受许多核团的纤维传入，具有多种生理功能。如杏仁核接受许多核团的纤维传入，具有多种生理功能。如 刺激中央核或内侧核可引起呼吸、心跳、血压、呕吐等内刺激中央核或内侧核可引起呼吸、心跳、血压、呕吐等内 脏反射。说明杏仁核的部分结构参与了内脏活动的调节。脏反射。说明杏仁核的部分结构参与了内脏活动的调节。尤其要指出的是，所有感觉系统的信息都被传至杏仁尤其要指出的是，所有感觉系统的信息都被传至杏仁 核，特别是杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁核，特别是杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁 核有不同的投射模式。杏仁核各部分之间的相互联系使来核有不同的投射模式。杏仁核各部分之间的相互联系使来 自各个感觉系统的信息在此进行整合。杏仁核投射到包括自各个感觉系统的信息在此进行整合。杏仁核投射到包括 下丘脑在内的广泛脑区，调控多种生理反应。动物研下丘脑在内的广泛脑区，调控多种生理反应。动物研 究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证 实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学 习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结 构，其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和构，其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和 记忆中重要的中枢，在介导应激相关的记忆损害尤其是闯记忆中重要的中枢，在介导应激相关的记忆损害尤其是闯 入性记忆起了重要作用。入性记忆起了重要作用。杏仁核内的神经化学递质主要有：胆碱类、单胺类、杏仁核内的神经化学递质主要有：胆碱类、单胺类、氨基酸类、一氧化氮氨基酸类、一氧化氮(NO)、环一磷酸鸟苷、环一磷酸鸟苷(cGMP)等。等。杏仁核基底外侧核群中有胆碱能纤维分布，在杏杏仁核基底外侧核群中有胆碱能纤维分布，在杏仁核点燃过程中其功能的改变尤其重要。杏仁中仁核点燃过程中其功能的改变尤其重要。杏仁中央核中含有大量多巴胺央核中含有大量多巴胺(DA)能神经纤维闭，杏仁能神经纤维闭，杏仁核中既含有兴奋性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性核中既含有兴奋性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性氨基酸氨基酸GABA，二者之间的协调平衡对杏仁核功，二者之间的协调平衡对杏仁核功能的正常起着十分重要的作用。研究发现杏仁核能的正常起着十分重要的作用。研究发现杏仁核的大部分核团都含有的大部分核团都含有NOS阳性神经元。最近研究阳性神经元。最近研究发现杏仁核神经元存在发现杏仁核神经元存在GR和和MR，而，而PTSD病人病人血中糖皮质激素反常性降低，使人们注意到杏仁血中糖皮质激素反常性降低，使人们注意到杏仁核与核与PTSD发病机制可能有一定相关性。发病机制可能有一定相关性。大脑学习记忆区 杏仁核与杏仁核与PTSD发病机制的相关性发病机制的相关性 随着自然灾害、重大交通事故、社会暴力随着自然灾害、重大交通事故、社会暴力和战争等意外的增多，和战争等意外的增多，PTSD发生率也越来发生率也越来越高。创伤后应激障碍是指由于异常威胁越高。创伤后应激障碍是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长期性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长期持续的精神障碍持续的精神障碍。如巨大灾害。如巨大灾害(海啸、空海啸、空难、矿难、洪灾等难、矿难、洪灾等)、战乱、恐怖事件、交、战乱、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭受悲剧引发的精神、身心症状的持续状遭受悲剧引发的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。严重影响人们的生活与态或焦虑综合征。严重影响人们的生活与生存质量，故引起生存质量，故引起PTSD研究者的极大关注。研究者的极大关注。PTSD导致杏仁核神经元导致杏仁核神经元MRGR及及MRGR发生改变发生改变 临床研究发现，临床研究发现，PTSD患者血中糖皮质激素浓度患者血中糖皮质激素浓度(glucocorticoid，GC)异常低下。皮质酮主要通异常低下。皮质酮主要通过作用于过作用于MR和和GR这两种核受体发挥基因转录调这两种核受体发挥基因转录调节作用。杏仁核是节作用。杏仁核是GC的靶点，杏仁中央核和皮质的靶点，杏仁中央核和皮质内侧核群都有内侧核群都有MR和和GR的表达，的表达，MR的表达明显的表达明显弱于弱于GR。MR和和GR的存在提示的存在提示CeA和和MeA与能与能够对够对GC的基础和应激水平进行调节。这种调节作的基础和应激水平进行调节。这种调节作用与海马及前额皮质这些反馈抑制区的作用有实用与海马及前额皮质这些反馈抑制区的作用有实质上的区别。目前认为杏仁核上的质上的区别。目前认为杏仁核上的GR对应激调节对应激调节发挥正反馈的作用。研究发挥正反馈的作用。研究PTSD样大鼠样大鼠CeA的的MR和和GR的变化，能进一步揭示的变化，能进一步揭示PTSD的发病机制提的发病机制提供实验依据供实验依据.研究发现大鼠急性刺激后研究发现大鼠急性刺激后(SPS后后24h)CeA的的MR、GR表达为明显下调，而表达为明显下调，而MRGR值明显升高。值明显升高。PTSD样大鼠样大鼠(SPS一一7d)CeA神经元突起增多，神经元突起增多，MR、GR表达降低，表达降低，MRGR值升高，揭示值升高，揭示CeA处处MR、GR的表达变化及的表达变化及MRGR值失衡可能是引发值失衡可能是引发PTSD症状和症状和HPA轴调节紊乱的重要因素之一轴调节紊乱的重要因素之一 皮质类固醇激素可通过皮质类固醇激素可通过MR和和GR调节多种神经功调节多种神经功能。能。HPA轴的负反馈调节的产生是通过轴的负反馈调节的产生是通过MR和和GR双重受体系统调节的。双重受体系统调节的。GC与与MR结合亲合力约是结合亲合力约是与与GR的十倍。低水平的十倍。低水平GC首先与首先与MR结合，只有高结合，只有高水平水平GC才能在才能在MR饱和后与饱和后与GR结合。结合。MR是高亲是高亲和力和低容量的和力和低容量的GC受体系统，而受体系统，而GR为低亲和力为低亲和力和高容量的和高容量的GC受体系统。受体系统。MR受体水平决定受体水平决定GC基基础水平，并与恐惧直接相关础水平，并与恐惧直接相关 PTSD样大鼠海马锥体神经元的树突减少，样大鼠海马锥体神经元的树突减少，但是在杏仁核却发现神经细胞的树突增多。但是在杏仁核却发现神经细胞的树突增多。大鼠经大鼠经SPS刺激后刺激后7天，天，MR表达低于正常表达低于正常状态，可近一步解释状态，可近一步解释PTSD患者患者GC基础水基础水平低的现象，以及进一步表明平低的现象，以及进一步表明MR、GR与与PTSD样大鼠的恐惧相关。样大鼠的恐惧相关。杏仁核中兴奋性谷氨酸通路与杏仁核中兴奋性谷氨酸通路与PTSD的发生的发生 动物研究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中动物研究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证实和深化了杏仁核在恐惧中的作枢，人类研究证实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学习和记忆中重要的外界用机制。杏仁核是恐惧学习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结构。其中杏仁感觉输入和中枢运动输出的中间结构。其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和记忆基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和记忆中重要的中枢：杏仁基底外侧复核司感觉信息输中重要的中枢：杏仁基底外侧复核司感觉信息输入和处理，而杏仁中央核司恐惧行为的表达。条入和处理，而杏仁中央核司恐惧行为的表达。条件恐惧的细胞分子生物学机制，集中于杏仁核中件恐惧的细胞分子生物学机制，集中于杏仁核中兴奋性谷氨酸通路和抑制性兴奋性谷氨酸通路和抑制性-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)通通路的相互作用。路的相互作用。谷氨酸受体家族分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体家族分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体两大类。离子型谷氨酸受体根据选择谷氨酸受体两大类。离子型谷氨酸受体根据选择性激动剂的不同又可分为性激动剂的不同又可分为NMDA受体、受体、AMPA受受体和体和KA受体。离子型谷氨酸受体介导中枢神经系受体。离子型谷氨酸受体介导中枢神经系统的兴奋性突触传递。统的兴奋性突触传递。NMDA受体是由受体是由NRI、NR2或或NR3亚单位组成的异聚体分子。已知亚单位组成的异聚体分子。已知NRI亚单位是亚单位是NMDA受体的必需组分，不同的受体的必需组分，不同的NR2亚亚单位与单位与NRl装配形成了具有不同通道特征的装配形成了具有不同通道特征的NMDA受体亚型。受体亚型。NMDA受体是一类电压依赖的受体是一类电压依赖的配体门控型离子通道，通道开放不仅需要谷氨酸配体门控型离子通道，通道开放不仅需要谷氨酸和甘氨酸的共同结合，还需解除和甘氨酸的共同结合，还需解除Mg2+对通道阻对通道阻滞作用。滞作用。AMPA受体主要是由受体主要是由GIuRI、GiuR2、GluR3和和GIuR4四种亚单位组成，目前认为四种亚单位组成，目前认为AMPA受体是受体是由四个亚单位组成的四聚体，既可以形成同聚体由四个亚单位组成的四聚体，既可以形成同聚体也可以形成异聚体。也可以形成异聚体。AMPA受体主要介导了中枢受体主要介导了中枢神经系统快速的兴奋性突触传递。神经系统快速的兴奋性突触传递。AMPA受体激受体激活引起细胞膜部分去极化，当去极化达到一定程活引起细胞膜部分去极化，当去极化达到一定程度时解除度时解除Mg2+对对NMDA受体通道的阻滞作用。受体通道的阻滞作用。研究表明，研究表明，NMDA受体通道的激活有助于受体通道的激活有助于AMPA受体插入到树突棘的膜表面，从而使突触传递效受体插入到树突棘的膜表面，从而使突触传递效能明显增强。能明显增强。杏仁核是恐惧记忆形成和表达的关键中枢，不管杏仁核是恐惧记忆形成和表达的关键中枢，不管是条件恐惧记忆还是非条件恐惧记忆，杏仁核都是条件恐惧记忆还是非条件恐惧记忆，杏