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2023/2/25 1 药品生产质量管理工程药品生产质量管理工程 西西 安安 杨杨 森森 制制 药药 有有 限限 公公 司司 Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd.2023/2/25 2 第一章：药品生产质量管理工程第一章：药品生产质量管理工程概论概论 2023/2/25 3 药品生产质量管理工程定义药品生产质量管理工程定义 是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的规范化控制的过程。2023/2/25 4 药品的特殊性药品的特殊性 药品的专属性药品的专属性 对症治疗,患什么病用什么药,较难互相替代 药品的复杂性药品的复杂性 要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果 药品的两重性药品的两重性 防病治病 不良反应 2023/2/25 5 药品的特殊性药品的特殊性 药品质量的隐蔽性药品质量的隐蔽性 -药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设备和方法进行鉴别,一般人不具备鉴定能力 药品检验的局限性药品检验的局限性 -再完善的检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品的质量 药品的限时性药品的限时性 -及时提供-过期报废 2023/2/25 6 药品质量管理体系药品质量管理体系 药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。2023/2/25 7 药品质量管理体系药品质量管理体系 1.药品非临床研究质量管理规范GLP（Good Laboratory Practice)适用于新药的研制开发研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。2023/2/25 8 药品质量管理体系药品质量管理体系 2.药品临床实验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice)是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。临床阶段包括：期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、期（剂量研究，100病例）、期（对照试验，300-500病例）、期（广泛监测，2000-5000病例）。2023/2/25 9 药品质量管理体系药品质量管理体系 3.药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice)适用于药品制剂生产生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。中药材生产质量管理规范（GAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程。2023/2/25 10 药品质量管理体系药品质量管理体系 4.药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice)是控制药品流通流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。包括对药品批发及零售环节的购进、储运和销售等环节实行质量管理。2023/2/25 11 药品质量管理体系药品质量管理体系 5.药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice)是对药品的使用使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量。2023/2/25 12 药品质量管理体系药品质量管理体系 6.药品上市后的再评价 是根据药学的最新学术水平，从药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原则做出科学评价和评估。药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价的重要内容，药品不良反应监测制度对ADR的收集、报告、监测、管理等方面都做出了明确的规定。5 年以内：按规定报告所有不良反应 5 年以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的不良反应 2023/2/25 13 第二章：质量管理概述第二章：质量管理概述 2023/2/25 14 质量的定义与概念质量的定义与概念 一组固有特性满足要求的程度(ISO 9000:2000)。特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定 性或定量的。要求：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。2023/2/25 15 影响质量的四个方面影响质量的四个方面 开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量的先行性和决定性因素。制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体符合设计质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环节、每一个步骤的质量。服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥的重要环节。使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥的程度。2023/2/25 16 质量管理的发展历程质量管理的发展历程 质量检验阶段 事后检验 统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防 全面质量管理阶段 过程控制 最终检验 2023/2/25 17 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 质量控制（QC）定义：质量管理的一部分，致力于满足质量要求。ISO 9000:2000 质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法律 法规等方面所提出的质量要求（如适用性、可靠性、安 全性等）。2023/2/25 18 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 质量控制职责（GMP）：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法 对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告 检测洁净区尘粒数和微生物数 评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物贮存期/药品有效期提供数据 2023/2/25 19 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 质量保证（QA）定义：质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足的信任。ISO 9000:2000 随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相信提供的产品能达到所规定的质量要求。2023/2/25 20 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 质量保证职责（GMP）：文件管理 决定物料和中间产品的使用 审核批生产记录，决定成品的释放 适合不合格品处理程序 审核、校对药品标签、说明书 药品质量投诉处理 供应商质量审计 组织企业内部质量体系自检 2023/2/25 21 质量管理水平的四个等级质量管理水平的四个等级 检验级 通过抽查检验保证产品质量 许多重大质量缺陷无法发现 产品平均缺陷率：4,800 ppm 2023/2/25 22 质量管理水平的四个等级质量管理水平的四个等级 质量保证级 质量保证活动贯穿于企业的整个生产过程（包括采购），注重生产过程的稳定性，但在产品开发和设计方面较弱 产品平均缺陷率：900 ppm 过程能力指数Cp约为1.33 2023/2/25 23 质量管理水平的四个等级质量管理水平的四个等级 预防级 注重开发阶段并投入大量人力物力提高设计质量，采用了“质量设计”和“预防措施”，以保证质量问题在“源头”得到根本解决；将质量职责授权到所有职能领域 平均缺陷率：300 ppm 过程能力指数Cp：1.67 2023/2/25 24 质量管理水平的四个等级质量管理水平的四个等级 完美级 将质量提高作为企业文化的重要组成部分，每一位员工都意识到“质量”对企业的重要性，并为之努力 形成了跨职能的团队协作，以达到质量目标 最大限度的满足客户需求 形成核心流程：零缺陷生产与质量设计 达到标准（不合格品率仅为3.4ppm)2023/2/25 25 第三章：质量管理方法第三章：质量管理方法 2023/2/25 26 过程控制图过程控制图 5101520253035123456789102023/2/25 27 过程控制图过程控制图 判断工序异常的规则 点子落在控制线之外 连续有7个点落在中心线一侧 有7个点子连续上升或下降 虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性的规律 2023/2/25 28 过程能力指数 1.定义 过程能力（Cp）是指在生产过程中，任何一个加工过程（或工序）处于稳定的生产状态下，能够生产出合格产品的能力。2023/2/25 29 过程能力指数 2.计算方法 X TL TU X Cp=或 Cp=3s 3s X:表示过程均值 TL：公差下限值 TU：公差上限值 s：数据分布标准偏差 2023/2/25 30 质量管理方法质量管理方法 当工序有偏时的过程能力指数为：Cpk Cpk=(1 k)Cp k:偏移系数（无偏移时k=0)k1 2023/2/25 31 质量管理方法质量管理方法 3.过程能力指数分析 过程能力指数（Cp）反映了过程的均值和过程变化的上下 限相对于规定标准的位置。离开中心越远，生产不合格产 品的机会就越大。当 Cp 1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。当 1.67 Cp 1.33，说明工序能力充裕。当 1.33 Cp 1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。当 Cp10m尘粒 中效F5(EU5)对末级过滤器的预过滤和防护 110m尘 高中效F7(EU7)粒 亚高效H10(EU10)终端过滤器或高效过滤器的预过滤 5m尘粒 高效H13(EU13)送风及排风处理的终端过滤 1m尘粒 2023/2/25 67 空气净化系统空气净化系统 2)气流组织与换气 为了达到特定目的而在室内造成一定的空气流动状态与分布，通常叫做气流组织。洁净房间组织气流的基本原则是：最大限度地减少涡流；使气流经过最短流程尽快覆盖工作区；希望气流方向能与尘埃的重力沉降方向一致，并使回流能有效地将室内灰尘排出室外。2023/2/25 68 空气净化系统空气净化系统 气流组织的方式：乱流方式，主要是利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡”。它的原则是满足工艺和人的卫生要求，避免涡流把工作区外的灰尘卷入工作区，以减少药物被污染的机会。一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与尘粒重力方向一致。适合于10000 300000极洁净区。2023/2/25 69 空气净化系统空气净化系统 气流组织的方式：层流方式，指流线平行、流向单一、具有一定的和均匀的断面速度的气流组织方式。送入房间的气流充满整个洁净室断面，它象“活塞作用”那样把室内随时产生的灰尘压至下风侧，在把灰尘排至室外，可达到100级洁净度。层流方式分为垂直层流和水平层流两种。2023/2/25 70 空气净化系统空气净化系统 送风方式与换气次数:送风方式 垂直层流（100级）：顶送下回 水平层流（100级）：侧送侧回 乱流（10000级）：顶送侧回 乱流（100000300000级）：顶送侧回、上送上回 送风量 换气次数(送风量与房间体积的比值)参见课本P266，表716 2023/2/25 71 空气净化系统空气净化系统 3)压力控制 为了维持洁净室的洁净度免受邻室的污染或者污染邻室，在洁净室内维持其一个高于邻室或低于邻室的空气压力，同时为了防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙滲入洁净室内，以及防止当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区，必须使洁净室对相邻房间或走廊维持一个正的静压差或负的静压差。2023/2/25 72 空气净化系统空气净化系统 洁净室的压差原则：洁净室必须维持一定的正压。不同等级的洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外的的静压差应大于10Pa。空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。青霉素类等强致敏性药物及其它易产生污染的区域应