利尿药和脱水药.ppt

利尿药和脱水药利尿药和脱水药 药学院药学院 药理药理 焦波焦波 第一节第一节 利尿药利尿药 利尿药利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾是一类直接作用于肾脏脏、能促进电解质及水排出的一类药物能促进电解质及水排出的一类药物。一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位一、肾脏泌尿生理及利尿药作用部位 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌而实现的。及分泌而实现的。(一一)肾小球滤过肾小球滤过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约份均可滤过而形成原尿。约99%的原尿在肾小管被再的原尿在肾小管被再吸收。吸收。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。质及水的再吸收而发挥利尿作用的。(二二)肾小管肾小管 1.1.近曲小管近曲小管 再吸收再吸收65%65%70%Na70%Na+。吸收机制：吸收机制：NaNa+通过腔膜侧进入胞内通过腔膜侧进入胞内 NaNa+-H H+反向转运系统与反向转运系统与H H+按按1111进行交换而进入进行交换而进入细胞内细胞内 H H+的产生来自的产生来自H H2 2O O与与COCO2 2所生成的所生成的H H2 2COCO3 3，这一，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后H H2 2COCO3 3再解离成再解离成H H+和和HCOHCO3 3-，H H+将将NaNa+换入细胞内，然后换入细胞内，然后由由NaNa+泵将泵将NaNa+送至组织间液送至组织间液 通过基底膜离开细胞：通过基底膜离开细胞：能量来源：钠泵能量来源：钠泵(K(K+、NaNa+、-ATPase)ATPase)驱动，驱动，2.髓袢升枝粗段髓袢升枝粗段 吸收原尿中吸收原尿中30%35%的的Na+，而不伴有水的再，而不伴有水的再吸收。吸收。是高效利尿药的重要作用部位是高效利尿药的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同转运共同转运(co-transport)系统系统：将：将2个个Cl-，一个，一个Na+和一个和一个K+同向转运到细胞内。同向转运到细胞内。转运动力转运动力：动力来自间液侧：动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶酶对胞内对胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度差的势能，进入胞内的浓度差的势能，进入胞内的Cl-，通过间液侧离开细，通过间液侧离开细胞，胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环的再循环。稀释功能稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water,CH2O)。肾髓质高渗肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。浓缩功能浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。水的再吸收。3.远曲小管及集合管远曲小管及集合管 吸收原尿吸收原尿Na+约约5%10%。方式：方式：Na+-Cl-同向转向机制同向转向机制 噻嗪类噻嗪类 Na+-H+交换：交换：H+和氨结合和氨结合 Na+-K+交换过程，这是在醛固酮调节下进行交换过程，这是在醛固酮调节下进行的。的。二二、常用利尿剂常用利尿剂 强效强效(高效能高效能)利尿剂利尿剂 中效利尿剂中效利尿剂 弱效弱效(低效能低效能)利尿剂利尿剂 （一一）、强效利尿药强效利尿药 药物：呋噻米药物：呋噻米（furosemide,速尿速尿）依他尼酸依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸利尿酸）作用快作用快、强和短暂强和短暂。主要抑制髓袢升支粗段主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向转运系同向转运系统妨碍统妨碍NaCl的重吸收的重吸收，影响尿的稀释功能和浓影响尿的稀释功能和浓缩功能缩功能。临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭 主要不良反应是水电解质紊乱主要不良反应是水电解质紊乱，耳毒性耳毒性。呋噻咪呋噻咪（furosemide,速尿速尿）【药理作用药理作用】1.利尿作用利尿作用：作用强大，与剂量有关，有个体差异：作用强大，与剂量有关，有个体差异 机制机制：抑制肾小管髓袢升枝粗段：抑制肾小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同转共同转运运(co-transport)系统，妨碍系统，妨碍NaCl的重吸收，的重吸收，抑制了抑制了 稀释功能；浓缩功能。稀释功能；浓缩功能。K+-Na+、H+-Na+交换增加交换增加 2.扩血管扩血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量量 与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。与前列腺素分解酶有关，对急性肾功能衰竭有利。【临床应用临床应用】1.水肿水肿：严重水肿：严重水肿，不常规应用不常规应用 2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿 扩血管扩血管 利尿利尿 3.预防急性肾衰：预防急性肾衰：扩血管增加肾血流量扩血管增加肾血流量 利尿冲洗肾小管利尿冲洗肾小管 4.加速毒物排出加速毒物排出：配合输液：配合输液 【不良反应不良反应】1.水与电解质紊乱水与电解质紊乱 低血容量低血容量 低血钾低血钾：症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力：症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。的发生。低血钠低血钠 低氯碱血症等。低氯碱血症等。注意纠正低血注意纠正低血Mg2+2.胃肠道反应胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适，大：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。剂量时尚可出现胃肠出血。3.耳毒性耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。聋，肾衰者易发生。原因：原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升浓度的升高等可能与耳毒有关，高等可能与耳毒有关，耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。4.其他其他 偶有皮疹、骨髓抑制。偶有皮疹、骨髓抑制。【药物相互作用药物相互作用】氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。非甾体抗炎药非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。作用，尤其在血容量降低时。华法林、氯贝特等华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。部位，而增加药物的毒性。(二二)中效利尿药中效利尿药 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药 噻嗪类噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似。利尿药基本结构相似。利尿药作用从弱到强的顺序依次为：利尿药作用从弱到强的顺序依次为：氯噻嗪氯噻嗪(chlorothiazide)氢氯噻嗪氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)氢氟噻嗪氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)苄氟噻嗪苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)环戊噻嗪环戊噻嗪(cyclopenthiazide)。氯酞酮氯酞酮(chlortalidon)无噻嗪环结构，但其药理作无噻嗪环结构，但其药理作用相似用相似 噻嗪类药物的效能相同，。噻嗪类药物的效能相同，。【体内过程体内过程】口服口服吸收吸收良好，吸收率良好，吸收率80%。（氯噻嗪吸收率只有（氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差），稍差），在体内不被在体内不被代谢代谢 排泄排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌肾小球滤过及近曲小管分泌 少量由胆汁排泄。少量由胆汁排泄。【药理作用药理作用】1.利尿作用利尿作用 中等强度利尿中等强度利尿 机制机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部：作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小远曲小管开始部位管开始部位)干扰干扰Na+、Cl-共同转运系统，共同转运系统，减少减少NaCl的重吸收。同时伴有的重吸收。同时伴有K+的丢的丢失。失。对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加交换，略增加HCO3-的排泄。的排泄。2.降压作用降压作用：排钠利尿排钠利尿 降低血管对降低血管对CA的敏感性的敏感性 3.抗尿崩症抗尿崩症 减少饮水减少饮水 抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内合管细胞内cAMP的含量，后者能提高远的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。曲小管对水的通透性。【临床应用临床应用】1.水肿水肿 轻中度水肿轻中度水肿 2.降血压降血压 3.尿崩症尿崩症 轻型轻型 【不良反应不良反应】1.电解质紊乱电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。低血钾、低血镁、低氯碱血症等。高血氨高血氨 2.高尿酸血症及血尿素氮增高高尿酸血症及血尿素氮增高 与尿酸竞争同一分泌与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。机制，使尿酸排出减少。3.升高血糖升高血糖 抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。利用，糖尿病者慎用。4.其他其他 偶有过敏反应。偶有过敏反应。(三三)低效利尿药低效利尿药 留钾利尿药留钾利尿药 螺内酯螺内酯(spironolactone)(spironolactone)氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利阿米洛利(amiloride 螺内酯螺内酯(spironolactone)(spironolactone)【作用与用途作用与用途】利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。机制：机制：结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制能抑制Na+-K+交换，减少交换，减少Na+的再吸收和钾的分泌，的再吸收和钾的分泌，表现出排表现出排Na+留留K+作用。作用。用于用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾可预防低血钾 附：附：醛固酮：醛固酮：作用于远曲小管细胞，与胞浆受作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮体结合成醛固酮-受体复合物，然后移入受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异胞核，并诱导特异mRNA的形成，后者的形成，后者促进一种能调控管腔膜对促进一种能调控管腔膜对Na+、K+通透性通透性的蛋白质的合成等。的蛋白质的合成等。【不良反应不良反应】久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，久用可引起高血钾，尤当肾功能不