新药药理毒理研究要点与申报要求--王念.pptx

新药药理毒理研究要点及申报要求 药理中心 2016.3.2 主要内容 新药研究概述 新药的药理研究 新药的安全性评价 新药研究相关新政 新药研究相关指导原则 新药研究申报资料撰写及现场核查要点介绍 新药研究概述 新药：根据药品管理法及2007年10月1日开始执行的新新药品注册管理办法，新药是指未在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品亦属于新药范畴。2015年10月14日，改革化学药品注册分类试点方案，将新药定义为未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，新药分为创新药和改良型新药。新药研发上市流程 候选药物 活性筛选 安全性初探 药学研究 药理毒理研究 现场核查 报CFDA 期临床 期临床 期临床 临床试验 报CFDA 期临床 批生产 市场检验 新药临床前研究 药学部分研究 药理毒理研究 1、药代动力学：ADME过程 2、药效学：药物作用范围和作用强度 3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围 药理毒理在新药研究中的地位 为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一 药理毒理与其他研究的关系 药理毒理与药学：药理毒理与药学：建立在药学研究基础上，影响因素有纯度、理化特性、剂型等 药理毒理与临床：药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解拟临床用药情况，为临床研究提供必不可少的依据，可依据临床需要，随时配合进行研究 新药的药理研究 药理学 主要药效学 药代动力学 是否有效、为何有效（协同、相加）量效关系、时效关系 毒理研究参考 组方的合理性、必要性 吸收、分布、转化、排泄 优选给药方案 临床合理用药指导参考 主要药效学 （参考自新药药理毒理研究、分类及申报要求-马玉奎，山东省药学科学院新药评价中心）供试品：供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。应采用工艺路线及关键技术参数确定后的工艺设备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。动物及模型选择：动物及模型选择：主要药效学试验应当用体内、体外两种以上方法获得证明，一类新药必须有两种以上方法确证其疗效，即两种动物的同一模型或两种动物不同模型。考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对药效学作用的影响。主要药效学 模型建立的基本原则模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的动物。2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模型。3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多采用自发性病变动物模型。主要药效学 检测指标的选择：检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质；指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要灵敏。剂量选择：剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效关系。对照组设计：对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、特殊溶媒对照。阳性药选择阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药典上记载的药理作用机制相同的药物。结果评判：结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。药代动力学 研究内容研究内容 1、药代动力学的数学模型。2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）等。3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。4、蛋白结合或药物的相互影响。5、口服制剂生物利用度研究。药代动力学 受试动物：受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药学、毒性试验一致；尽量在清醒状态下试验。结果与分析：结果与分析：详述方法学；提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等方案提出建议。新药的安全性评价 安全评价（毒理学）一般/安全药理 长期毒性 急性毒性 特殊毒性 致癌性、遗传毒性、生殖毒性、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性等 统计计算LD50或者观察急性毒性反应，为临床提供参考或进一步提供剂量设计依据 判断药物重复给药的毒性靶器官或靶组织，为临床不良反应监测及防治提供参考 在治疗范围内或治疗范围以上剂量，观察药物对中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响 一般/安全药理研究 中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主活动、协调运动和催眠试验。心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究对犬呼吸、血压和心电的影响。一般药理学的研究必须采用制剂进行。急毒试验研究 半数致死量试验：半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组，每组10只动物，给药一次后观察动物的死亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法统计出LD50.最大耐受量试验：最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最大给药体积仍然不引起动物死亡。急毒试验研究 限度试验：限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验动物，是最多用5只动物进行的序列试验，试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使用5000mg/kg.近似致死量试验：近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用二者之间剂量给一只动物，求出近似致死剂量范围。长毒试验研究 动物选择：动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用小鼠、小型猪、新西兰兔。剂量组别设计：剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效剂量。长毒试验研究 动物数设定：动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠）3个月长毒，每组至少30只动物，3个月长毒，每组至少40只，非啮齿类每组至少10只动物。给药途径：给药途径：一般等同于临床用药途径，特殊情况下可以更改途径，但必须尽可能暴露毒性，而且要有药代数据支持。给药周期：给药周期：啮齿类主要是2、4、13、26w，最长不超过26w；大动物一般为2、4、6、13、26、39w长毒，最长一般为39w，同时停药恢复2-8w.长毒试验研究 结果观察结果观察 1、一般观察：一般症状、体重、摄食量 2、临床检验项目：血凝指标、血清生化、血常规等 3、病理学检查：脏器重量、病理检查 4、统计指标：注意生理意义与统计学意义、正常范围、个体数据 新药非临床和临床试验安全性评价的局限性 动物试验的手段不完全适应新药安全评价，动物缺乏主观感觉性质的毒性反应。动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少数动物中难以发现。动物试验中常规试验所有的动物多系实验室培养的品种，反应较单一。动物试验中所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能同时患有多种疾病，而某种疾病往往成为发生某种毒性反应的必要条件。新药研究相关新政 新药研究相关新政 2015年11月6日，为贯彻落实国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见（国发201544 号）提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求，食品药品监管总局起草了药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）和化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）。新药研究相关新政 新注册分类1、2的药品，按照药品注册管理办法新药的程序申报；新注册分类3、4的药品，按照药品注册管理办法仿制药的程序申报；新注册分类5的药品，按照药品注册管理办法进口药品的程序申报。申请人按照药物研发与药品审评技术要求开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品新注册分类及化学药品新注册分类申报资料要求（附件）提交申报资料。新药研究相关新政 新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时关注临床价值的要求，改良型新药要求具有比改良前具有明显的临床优势，如疗效提高、不良反应减少、依从性提高，新的复方制剂应着重考察其处方组成的合理性及必要性，且与相应的单方制剂相比，具备明显的临床应用优势。技术审评总体要求方面，重点对改良型新药的临床可能获益程度包括对便利性和经济性等方面进行比较优势考察，为节省资源，根据不同药物的特性及基于对改变的风险评估，允许以现有已公开资料替代部分数据或减免不必要的临床前及临床试验研究。新药研究相关新政 药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范，并在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构进行。药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性;所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。新药研究相关新政 CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。新药研究相关新政 药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持。新药研究相关新政 受试物是非临床安全性研究与评价的物质基础，其质量和配制的准确性是获取可靠结果的前提。如果受试物存在问题，研究结果就失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。在安全性评价试验中应加强受试物检测，保证新药安全性评价结果的可靠性，减少在新药研发过程中出现不必要的失误和损失。一方面注册申请人应提供符合拟定质量标准的受试物，且受试物的有效期满足试验周期的要求，这通过提供检验报告和稳定性研究报告来体现。另一方面研究机构负责研究用受试物的质量、稳定性和浓度一致性等。新药研究相关新政 省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在规定的时限内对申报资料进行审查，提出审查意见。符合规定的，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理总局药品审评中心，同时通知申请人；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。新药研究相关新政 技术审评认为可以免做临床试验的，按照本办法第八十二条的有关规定实施生产现场检查。新增内容的原因是，现行做法是“一报两批”，这样现场核查在审评之前进行，导致企业负担很重。新的条款内容将免做临床试验的品种的现场核查要求，后置于审评之后。新药研究相关指导原则 药物单次给药毒性研究技术指导原则 狭义的单次给药毒性研究（Single dose toxicity study）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应。本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。药物单次给药毒性研究技术指导原则 原则上，给药剂量应包括从未见毒性反应的剂量到出现严重毒性反应的剂量，或达到最大给药量。在一些情况下，为获得更为全面的急性毒性信息，可设计多个剂量组，观察更多的指标，如血液学指标、血液生化学指标、组织病理学检查等，以更好地确定毒性靶器官或剂量反应关系。药物单次给药毒性研究技术指导原则 由于中药、天然药物的特殊性，在具体进行试验时可参照规定要求进行；如不按所述要求进行，应充分说明理由。增加新的适应症或者功能主治的品种。如需延长用药周期或增加剂量者，应结合原有毒理学资料及处方