再谈人血白蛋白在重症患者中的应用.ppt

再谈人血白蛋白在危重患者再谈人血白蛋白在危重患者中的应用中的应用 王志刚王志刚 河北省人民医院重症医学科河北省人民医院重症医学科 2013-7-24 主要内容主要内容 概述概述 低白蛋白血症的原因低白蛋白血症的原因 低白蛋白血症与预后低白蛋白血症与预后 HSA在液体复苏中的应用在液体复苏中的应用 HSA的其他用途的其他用途 人血白蛋白人血白蛋白(human serum albumin，HSA)是由肝脏合成的一种小分子量、非是由肝脏合成的一种小分子量、非糖基化、带负电荷的血清蛋白，具有物糖基化、带负电荷的血清蛋白，具有物质结合、运输、抗氧化以及酶活性等多质结合、运输、抗氧化以及酶活性等多种功能。种功能。Albumin:biochemical properties and therapeutic potential.Hepatology,2005,41(6):1211-1219.HSA分子量约分子量约66000，等电点为，等电点为4.7，由，由585个氨基个氨基酸组成，血浆中的正常值为酸组成，血浆中的正常值为4050g/L，是血浆中，是血浆中含量最高的蛋白质含量最高的蛋白质。肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所，营养中等肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所，营养中等的健康人每天可合成的健康人每天可合成130200mg/kg。合成后经淋巴进入血循环而分布于全身的血液和体合成后经淋巴进入血循环而分布于全身的血液和体液中，并在血管内外经常互相交换，保持平衡。液中，并在血管内外经常互相交换，保持平衡。影响白蛋白合成的主要控制因素为影响白蛋白合成的主要控制因素为:(1)可的松和甲状可的松和甲状腺激素水平；腺激素水平；(2)内环境的胶体渗透压。内环境的胶体渗透压。胰岛素、甲状腺素、可的松刺激白蛋白产生，而生长胰岛素、甲状腺素、可的松刺激白蛋白产生，而生长激素虽然可以减少尿氮丢失，但对合成白蛋白没有明激素虽然可以减少尿氮丢失，但对合成白蛋白没有明显的作用。显的作用。渗透压降低时肝细胞的白蛋白合成加速，分解代谢减渗透压降低时肝细胞的白蛋白合成加速，分解代谢减慢；渗透压超过正常则合成减慢，分解代谢加速。慢；渗透压超过正常则合成减慢，分解代谢加速。Serum albumin:touchstone or totem?Anaesthesia,1998;53:789-803 白蛋白的合成量没有限制，而且合成的白蛋白在体内也不白蛋白的合成量没有限制，而且合成的白蛋白在体内也不累积存储。累积存储。人体内白蛋白总量为人体内白蛋白总量为300 克左右，约克左右，约40%在血浆交换池中，在血浆交换池中，60%位于血管外位于血管外(与组织结合与组织结合,不在循环内不在循环内)。每天白蛋白在血管内皮上以每天白蛋白在血管内皮上以9-12g 速率或人体总白蛋白速率或人体总白蛋白的的4%分解代谢。通过核素标记蛋白可检测体内白蛋白内分解代谢。通过核素标记蛋白可检测体内白蛋白内皮上的分布。起初皮上的分布。起初2h，毛细血管转移交换率以每小时，毛细血管转移交换率以每小时4.5%快速血浆清除，此分布的半衰期大约快速血浆清除，此分布的半衰期大约15h，然后以每，然后以每日日3.7%进行较慢的血浆清除，半衰期大约进行较慢的血浆清除，半衰期大约19d。The role of albumin in critical illness Br J Anaeth,2000;85:599-610 正常情况下正常情况下,白蛋白从毛细血管壁至组织间隙白蛋白从毛细血管壁至组织间隙,通过通过淋巴系统重回到血管内，白蛋白循环一次的半衰期淋巴系统重回到血管内，白蛋白循环一次的半衰期是是16h。白蛋白的毛细血管壁移动可由毛细血管转。白蛋白的毛细血管壁移动可由毛细血管转移漏出率移漏出率(TER)来测得来测得,TER 是每小时血管内白蛋是每小时血管内白蛋白的漏出率，大约白的漏出率，大约4%5%。TER 由毛细血管和组由毛细血管和组织间隙的游离白蛋白浓度决定。白蛋白毛细血管通织间隙的游离白蛋白浓度决定。白蛋白毛细血管通透率、溶解度、溶质转移与通过毛细血管壁的电荷透率、溶解度、溶质转移与通过毛细血管壁的电荷有一定关系。有一定关系。血管内皮表面血管内皮表面(ESL)有一层血管内皮表层，在电镜下观有一层血管内皮表层，在电镜下观察呈察呈0.41.2m厚的膜，是防止蛋白质漏出血管外的厚的膜，是防止蛋白质漏出血管外的重要屏障。重要屏障。ESL由吸收的血浆白蛋白和内皮细胞膜结合由吸收的血浆白蛋白和内皮细胞膜结合的多糖的多糖-蛋白质复合物与流动的血浆形成动态平衡。蛋白质复合物与流动的血浆形成动态平衡。白蛋白与多糖白蛋白与多糖-蛋白质复合物的结合是由两性白蛋白分蛋白质复合物的结合是由两性白蛋白分子上携带正电荷的精氨酸、赖氨酸残基与多糖子上携带正电荷的精氨酸、赖氨酸残基与多糖-蛋白质蛋白质复合物上带负电荷的硫酸基团通过静电吸引而实现的。复合物上带负电荷的硫酸基团通过静电吸引而实现的。Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability.Anesthesiology,2006,104(6):1223-1231.HAS的功能的功能 1.容量作用：维持胶体渗透压容量作用：维持胶体渗透压 2.非容量作用：非容量作用：协调保护血管内皮细胞完整性协调保护血管内皮细胞完整性 能结合转运许多内源性和外源性化合物能结合转运许多内源性和外源性化合物 抗氧化抗氧化 创伤修复创伤修复 保护血细胞，调节凝血功能保护血细胞，调节凝血功能 抗炎作用抗炎作用 HSA是小分子蛋白，易溶于水，其表面的负电荷可吸引钠离是小分子蛋白，易溶于水，其表面的负电荷可吸引钠离子，从而保留水分。子，从而保留水分。每克白蛋白可产生每克白蛋白可产生5.5mmHg的的COP，(每克球蛋白仅产生每克球蛋白仅产生1.4mmHgCOP),可贡献可贡献70%80%的血浆胶体渗透压。在的血浆胶体渗透压。在血循环中血循环中,每克白蛋白可结合每克白蛋白可结合18mL水，能阻止液体从血管水，能阻止液体从血管内向血管外扩散。内向血管外扩散。每每5g白蛋白与白蛋白与100mL血浆或血浆或200mL全血保留循环内水分的全血保留循环内水分的能力相当。能力相当。5%白蛋白为等渗白蛋白白蛋白为等渗白蛋白;20%、25%白蛋白为高渗白蛋白。白蛋白为高渗白蛋白。维持胶体渗透压维持胶体渗透压 生理情况下，生理情况下，HSA主要以带一个自由硫氢基的还原主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在形式存在(HSA-SH)，也称硫基白蛋白。，也称硫基白蛋白。半胱氨酸半胱氨酸-34的硫氢基部分有助于硫醇化作用和亚的硫氢基部分有助于硫醇化作用和亚硝基化进程，这与硝基化进程，这与HSA在体内的多种作用有关。在体内的多种作用有关。小部分小部分HSA以二硫化物形式存在，且含量随年龄增以二硫化物形式存在，且含量随年龄增长而增高，在氧化应激等疾病状态时也会增高。长而增高，在氧化应激等疾病状态时也会增高。Aging-related changes in the thiol/disulfide redoxstate:implications for the use of thiol antioxidants J.Exp Gerontol,2002,37(12):1333-1345.抗氧化作用抗氧化作用 结合转运药物结合转运药物 白蛋白带有白蛋白带有19 个高纯负电荷个高纯负电荷,同时分子结构中有同时分子结构中有77%的的螺旋份额螺旋份额,对各有机和无机小分子均具有高度可逆性结对各有机和无机小分子均具有高度可逆性结合能力合能力,能产生强大的运输作用能产生强大的运输作用,如脂肪酸、激素、胆红如脂肪酸、激素、胆红素、离子、一氧化氮、花生四稀酸代谢物和药物等。因素、离子、一氧化氮、花生四稀酸代谢物和药物等。因此此,如果血浆中白蛋白的浓度下降则可能导致胆汁酸淤如果血浆中白蛋白的浓度下降则可能导致胆汁酸淤积积,游离药物浓度增加等游离药物浓度增加等,进而引起毒性反应。纠正低蛋进而引起毒性反应。纠正低蛋白血症使临床获益也可能和此功能有关白血症使临床获益也可能和此功能有关 白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛，其载药方式主要白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛，其载药方式主要有两种有两种:一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药。可改善药物的药代动白化药物，即化学偶联的白蛋白载药。可改善药物的药代动力学特性，如延长药物半衰期，增强药物活性等力学特性，如延长药物半衰期，增强药物活性等;二是依赖二是依赖蛋白与药物的相互作用将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中，即蛋白与药物的相互作用将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中，即物理结合的白蛋白载药。可优化药物某些体外特性，包括提物理结合的白蛋白载药。可优化药物某些体外特性，包括提高溶解性和稳定性等。高溶解性和稳定性等。载体载体 主要内容主要内容 概述概述 低白蛋白血症的原因低白蛋白血症的原因 低白蛋白血症与预后低白蛋白血症与预后 HSA在液体复苏中的应用在液体复苏中的应用 HSA的其他用途的其他用途 术后血浆白蛋白低下的原因很多：术后血浆白蛋白低下的原因很多：外科患者术后蛋白处于高代谢状态，表现为蛋白外科患者术后蛋白处于高代谢状态，表现为蛋白分解代谢加速，合成代谢下降，造成持续的负氮分解代谢加速，合成代谢下降，造成持续的负氮平衡；平衡；外科手术创伤早期患者身体存在全身性炎性反应，外科手术创伤早期患者身体存在全身性炎性反应，大量的炎性介质和细胞因子会使毛细血管内皮细大量的炎性介质和细胞因子会使毛细血管内皮细胞间隙增大，细胞膜通透性增加，部分白蛋白渗胞间隙增大，细胞膜通透性增加，部分白蛋白渗漏到组织间隙中，产生全身毛细血管渗漏综合征，漏到组织间隙中，产生全身毛细血管渗漏综合征，导致术后早期的低蛋白血症。导致术后早期的低蛋白血症。危重病人低白蛋白血症最常见的原因可能是白蛋危重病人低白蛋白血症最常见的原因可能是白蛋白的丢失及毛细血管渗透率增加致白蛋白血管内白的丢失及毛细血管渗透率增加致白蛋白血管内外分布改变。外分布改变。正常情况下正常情况下,白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输注外源性白蛋白注外源性白蛋白2h 后约有后约有10%的白蛋白开始进入的白蛋白开始进入血管外组织间隙血管外组织间隙,约约20d后达到平衡。但危重病人后达到平衡。但危重病人的血浆白蛋白半衰期缩短至的血浆白蛋白半衰期缩短至5.52-11.76d Albumin kinetics in hypoalbuminemic patients receiving total parenteral nutrition.JEPN J Parenter Enteral Nutr,1996;20(6):424 当应激、外伤、脓毒症时，尽管它的半衰期很长，当应激、外伤、脓毒症时，尽管它的半衰期很长，血清白蛋白水平会降低。这与合成降低、分解代血清白蛋白水平会降低。这与合成降低、分解代谢增加及血管内外再分配有关。受伤和感染会导谢增加及血管内外再分配有关。受伤和感染会导致血清白蛋白水平在致血清白蛋白水平在3-7日降低大约日降低大约1-1.5g/dl Serum albumin:touchstone or totem?Anaesthesia,1998;53:789-803 李维勤等研究提示腹腔感染时，白蛋白李维勤等研究提示腹腔感染时，白蛋白mRNA 表达受抑是表达受抑是低白蛋白血症的重要原因，而内毒素及其激活的细胞因子低白蛋白血症的重要原因，而内毒素及其激活的细胞因子是介导白蛋白合成抑制的重要因素。是介导白蛋白合成抑制的重要因素。腹腔感染时白蛋白浓度如此快速的下降腹腔感染时白蛋白浓度如此快速的下降,很难单独用白蛋白很难单独用白蛋白合成减少来解释。李维勤等研究