有机酸血症诊治进展.ppt

有机酸血症诊治进展 主要内容 有机酸血症概述有机酸血症概述 有机酸血症检测技术有机酸血症检测技术 有机酸血症新生儿筛查有机酸血症新生儿筛查 有机酸血症临床患者检测有机酸血症临床患者检测 几种常见有机酸血症的诊治几种常见有机酸血症的诊治 （甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症）型、多种羧化酶缺乏症）有机酸血症概述 定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症”为“有机酸血症”或“有机酸尿症”患病率：意大利患病率：意大利:：1:21422；美国：；美国：1:21488；中国：中国：1:19442（31/60万）万）有机酸血症病因及发病机制有机酸血症病因及发病机制 氨基酸、有机酸、糖等代谢途径氨基酸、有机酸、糖等代谢途径 特异酶基因突变特异酶基因突变 血酰基肉碱增高血酰基肉碱增高 有机酸增高有机酸增高 氨基酸增高氨基酸增高 尿相应有机酸增高尿相应有机酸增高 酸中毒酸中毒 全血细胞减少全血细胞减少 高乳酸高乳酸 高血氨高血氨 尿酮体阳性尿酮体阳性 有机酸血症有机酸血症 呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑后，精神及心理异常，脑MRI异常等异常等 有机酸血症种类 支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症羧化酶缺乏症 其他氨基酸：戊二酸血症其他氨基酸：戊二酸血症I型型 脂肪酸脂肪酸 氧化障碍：二羧酸尿症氧化障碍：二羧酸尿症 丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症酮酸激酶缺乏症 三羧酸循环：延胡索酸尿症三羧酸循环：延胡索酸尿症 酮体：酮体：-酮硫解酶缺乏症酮硫解酶缺乏症 多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症 其他：甘油酸、其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症羟丁酸尿症 有机酸血症的检测技术有机酸血症的检测技术 串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸 气相质谱技术：检测尿有机酸气相质谱技术：检测尿有机酸 基因检测：检测基因突变位点基因检测：检测基因突变位点 二代测序：一次实验，检测数十种级基因二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变突变 酶活性检测：相关酶活性测定酶活性检测：相关酶活性测定 常见有机酸血症的诊治 甲基丙二酸血症（甲基丙二酸血症（MMA）丙酸血症丙酸血症 异戊酸血症异戊酸血症 戊二酸血症戊二酸血症I型（型（GA-I）多种羧化酶缺乏症（多种羧化酶缺乏症（MCD）发病机制发病机制 有机酸血症有机酸血症 亮氨酸亮氨酸 异亮氨酸异亮氨酸 缬氨酸缬氨酸 2-氧代异乙酸氧代异乙酸 2-氧代氧代-3-甲基戊酸甲基戊酸 2-氧代异戊酸氧代异戊酸 异戊酰异戊酰CoA 2-甲基丁酰甲基丁酰CoA 异丁酰异丁酰CoA 3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA 甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA 甲丙烯酰甲丙烯酰CoA 3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA 2-甲基甲基-3-羟基丁酰羟基丁酰CoA 3-羟异丁酰羟异丁酰CoA 3-羟羟-3-甲基戊二甲基戊二酰酰CoA 2-甲基甲基-3-氧代氧代丁酰丁酰CoA 丙酰丙酰CoA 乙酰乙酸乙酰乙酸 乙酰乙酰CoA 甲基丙二酸甲基丙二酸CoA 琥珀酰琥珀酰CoA 钴胺素钴胺素 同型胱氨酸同型胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸 生物胞素生物胞素 生物素生物素 丙酮酸丙酮酸 草酰乙酸草酰乙酸 X X X X X X X X X X X X X 枫糖尿病枫糖尿病 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia，MMA）定义：甲基丙二酸血症（定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低缺乏）活性降低导致导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于于1967年首次报道。年首次报道。患病率患病率 国际：国际：1:50000-1:127000 国内：串联质谱筛查新生儿国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断万例，诊断MMA15例，患病率：例，患病率：1/36078 甲基丙二酸血症发病机制甲基丙二酸血症发病机制 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A 甲基丙二酰甲基丙二酰CoA变位酶变位酶 琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A 腺苷钴胺素腺苷钴胺素 钴胺素腺苷转移酶钴胺素腺苷转移酶 cblB CbI 钴胺素还原酶钴胺素还原酶 cblA，cblH 溶酶体溶酶体 CbI CbI cblC,cbID 甲基钴胺素甲基钴胺素 蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，cbIE 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸 X 蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，cbIG 线粒体线粒体 X cblF MMA分型分型 根据酶缺陷的类型分为：根据酶缺陷的类型分为：甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为型；有残余活性者为mut-型型 辅酶钴胺素代谢障碍（辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）：个亚型）：cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和和cblH 根据根据VitB12疗效分为：疗效分为：VitB12有效型与有效型与 VitB12无效型无效型 根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：单纯单纯MMA:MUT、cblA、cblB和和cblH MMA合并同型半胱氨酸血症：合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF MMA发病机制发病机制 继发性甲基丙二酸尿症继发性甲基丙二酸尿症 胃肠道手术胃肠道手术 慢性胃肠与肝胆疾病慢性胃肠与肝胆疾病 长期素食长期素食 多内分泌腺自身免疫性疾病多内分泌腺自身免疫性疾病 内因子缺乏内因子缺乏 钴胺素转运蛋白钴胺素转运蛋白-II缺乏缺乏 MMA临床表现临床表现 急性期表现急性期表现 新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡 晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐低、昏迷和抽搐 间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良 MMA临床表现临床表现 稳定期表现稳定期表现 运动发育落后：脑损伤所致运动发育落后：脑损伤所致 智力障碍：有报道约智力障碍：有报道约50%mut0型、型、25%cblA及及cblB型患型患者的者的IQ80 手足徐动症、抽搐手足徐动症、抽搐 生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形 肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病 血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少 实验室检查实验室检查 常规实验室检查常规实验室检查 血常规：血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规：尿酮体阳性减少，尿常规：尿酮体阳性 血气分析：血气分析：PH、HCO2-下降下降 血乳酸、血氨升高血乳酸、血氨升高 特殊实验室检查特殊实验室检查 血血MS/MS：丙酰肉碱（：丙酰肉碱（C3）及）及C3/C2（乙酰肉碱）增高（乙酰肉碱）增高 尿尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高 血同型半胱氨酸增高血同型半胱氨酸增高 基因检测基因检测 MMA治疗治疗 急性期急救治疗急性期急救治疗 纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱 限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸 保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予10%GS150-200ml/Kg 左旋肉碱：左旋肉碱：200-300mg/Kg.d，静滴或口服，静滴或口服 严重者腹透或血透严重者腹透或血透 MMA治疗治疗 VitB12 饮食治疗饮食治疗 总蛋白：婴儿每天总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/Kg；儿童每天；儿童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g 特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占30-50%左旋肉碱：左旋肉碱：50-100mg/kg，急性期可达，急性期可达200-300mg/kg VitB12负荷试验，负荷试验，1mg，肌注，肌注/d，3-5天，对照治疗前后尿甲基丙二天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低治疗是否有效，降低30%为有效为有效 有效者每周肌注有效者每周肌注1-2次次VitB12，每次，每次1mg（羟钴铵优于氰钴铵）（羟钴铵优于氰钴铵）MMA治疗治疗 甜菜碱：甜菜碱：250-500mg/次，每日次，每日3次，用于合并同次，用于合并同型半胱氨酸血症患者型半胱氨酸血症患者 叶酸叶酸:5-10mg/次，每日次，每日3次次 VitB6：5-10mg/次，每日次，每日3次次 降低血氨：苯丙酸钠，负荷量降低血氨：苯丙酸钠，负荷量250mg/Kg/2h，维，维持量持量250mg/Kg/d 康复训练康复训练 肝移植、干细胞移植？肝移植、干细胞移植？丙酸血症丙酸血症 丙酸血症（丙酸血症（PA）是由于丙酰）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶导致体内大量的丙酰辅酶A蓄积，丙酰肉碱蓄积，丙酰肉碱（C3）、）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。等增多，造成神经系统损害。新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。血小板减少。实验室检查实验室检查 常规实验室检查常规实验室检查 血常规：血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规减少，尿常规:尿酮体尿酮体阳性阳性 血气分析：血气分析：PH、HCO3-下降下降 血乳酸、血氨升高血乳酸、血氨升高 特殊实验室检查特殊实验室检查 血血MS/MS：丙酰肉碱（：丙酰肉碱（c3）增高，）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高、甘氨酸增高 尿尿GC-MS：3-羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高 治疗治疗 限制蛋白饮食及静滴氨基酸限制蛋白饮食及静滴氨基酸 饮食治疗：总蛋白：婴儿每天饮食治疗：总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/kg；儿童每天儿童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g，其中，其中不含不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白质（特殊奶