新药发现与筛选总论.ppt

新药发现与筛选新药发现与筛选 Scan and development of new drugs 课程：新药发现与筛选课程：新药发现与筛选 学分：学分：1 地点：药理学系会议室地点：药理学系会议室 总学时总学时20 学时学时:18 每次每次 2 学时学时 周次周次 课课 程程 内内 容容 教师教师 5 新药与受体理论新药与受体理论 曹曹 永永 孝孝 6 药效学研究药效学研究 7 血管实验血管实验 8 药理学的简便快速统计药理学的简便快速统计 9 图表的制作图表的制作 GraphPad Prism软件（曲线拟合软件（曲线拟合,图表显示）图表显示）10 Endnote与文献与文献 1.在线搜索文献：直接从在线搜索文献：直接从网络搜索网络搜索文献，导入文献库文献，导入文献库 2.建立文献库：收藏，管理和搜索文献图片表格建立文献库：收藏，管理和搜索文献图片表格 3.定制文稿：在定制文稿：在Word中格式化引文，用文稿模板写论文中格式化引文，用文稿模板写论文 11 剂量换算剂量换算 12 实验实验 13 考试考试 能预防、诊断、治疗疾病能预防、诊断、治疗疾病 的物质的物质 关键点关键点 药物药物-能预防、诊断、治疗疾病和调节生育，并能制成制剂的物质能预防、诊断、治疗疾病和调节生育，并能制成制剂的物质 和计划生育和计划生育 药物药物 延延伸伸 过过宽宽 药品药品-按照国家标准生产的、规定有适应症或者功能主治、用法和用量的按照国家标准生产的、规定有适应症或者功能主治、用法和用量的 药物制剂药物制剂 人有两条腿人有两条腿 两条腿的动物是人两条腿的动物是人 毒毒 物物 本本质质不不同同 小剂量小剂量 是多少？是多少？药物药物：阿托品：阿托品 肾上腺素肾上腺素 0.5-2 mg 10mg中毒中毒 毒物毒物致死量致死量 并不小：并不小：有机磷有机磷 LDLD50 50 几几千几几千mg/kgmg/kg 马拉硫磷马拉硫磷 LDLD50 50=5000mg/kg=5000mg/kg 敌敌畏敌敌畏 LDLD5050 =50=50-60mg/kg60mg/kg 药物药物 治病治病 有安全范围有安全范围 剂量剂量 不该是区不该是区分二者的分二者的依据依据 小剂量小剂量 引起组织器官功能形态变化引起组织器官功能形态变化 损害机体，甚至危及生命的损害机体，甚至危及生命的 化学物质化学物质 毒物毒物-安全范围小，主要危害机体，损害健康的的化学物质安全范围小，主要危害机体，损害健康的的化学物质 毒物毒物 致病致病 危害机体危害机体 无安全范围无安全范围 无治疗价值无治疗价值 毒品毒品-指阿片、海洛因、甲基苯丙胺指阿片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒冰毒)、吗啡、大麻、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能使人形成瘾癖的麻醉可卡因以及国务院规定管制的其他能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。药品和精神药品。麻醉药品麻醉药品 连续使用连续使用 易身体依赖，能成瘾癖的药品。易身体依赖，能成瘾癖的药品。麻醉药麻醉药 可逆性地使感觉消失可逆性地使感觉消失(痛、温、触、压等痛、温、触、压等)。局麻药局麻药 在意识清醒状态下使局部感觉消失，在意识清醒状态下使局部感觉消失，全麻药全麻药 可逆性地引起意识和全身感觉消失。可逆性地引起意识和全身感觉消失。有些局麻药如可卡因，属于麻醉药品，有些局麻药如可卡因，属于麻醉药品，大多数的麻醉药不属于麻醉药品大多数的麻醉药不属于麻醉药品。镇痛药镇痛药 激动阿片受体，镇痛强大，改善情绪反应，激动阿片受体，镇痛强大，改善情绪反应，其它感觉无影响。其它感觉无影响。能产生不同程度的精神依赖和身体依赖性。能产生不同程度的精神依赖和身体依赖性。所以大多属麻醉药品。所以大多属麻醉药品。精神药品精神药品 作用中枢神经系统，使之兴奋或抑制，主作用中枢神经系统，使之兴奋或抑制，主要产生精神依赖性的药品。要产生精神依赖性的药品。意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分布，意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分布，其分布所需的容积。其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围表示药物在组织中的分布范围 Vd小小:药物在血浆中多药物在血浆中多,Vd大大:药物分布广，或浓集于某些组织药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中时则分布于全身体液中 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内，则集中分布至某个器官内 3.表观分布容积表观分布容积 Vd:意义：意义：估计药物在体内的分布情况估计药物在体内的分布情况 分布平衡时，体内药量分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度与血药浓度(C)的比值的比值 假定药物在体内按血药浓度均匀分布，所需的容积。假定药物在体内按血药浓度均匀分布，所需的容积。Vd表示药物在体内的分布范围表示药物在体内的分布范围 Vd小小:药物在血浆中多药物在血浆中多,Vd大大:药物分布广，或浓集于某些组织药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于细胞外液时则分布于细胞外液 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内，则集中分布至某个器官内 分布容积分布容积 分布平衡分布平衡 两个关键两个关键 血药浓度血药浓度 有的不强调有的不强调 分布平衡分布平衡 有的不强调有的不强调 血药浓度血药浓度 统计软件统计软件：Vd=D/C0 图图1.静脉快速注射后的血药浓度静脉快速注射后的血药浓度-时间曲线（假定药物不清除）时间曲线（假定药物不清除）C D/C0 C0 图图2.静注的血药浓度静注的血药浓度-时间曲线时间曲线 （体内药物清除）（体内药物清除）体内药物必然消除体内药物必然消除 静注后先出现下降的分布相静注后先出现下降的分布相 平衡后血药浓度反映药物消除平衡后血药浓度反映药物消除 血药浓度的对数与时间成反比血药浓度的对数与时间成反比 Y轴的截距是注射轴的截距是注射0时药物分布平时药物分布平衡时的血药浓度衡时的血药浓度 此时体内的药量为注射量此时体内的药量为注射量D。则分布容积则分布容积Vd=D/B D/C0 B C0(数倍数倍)VD 应用效果差应用效果差 3表观分布容积表观分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度与血药浓度(C)的比值的比值 Vd=A/C 意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。均匀分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围表示药物在组织中的分布范围 Vd小小:药物在血浆中多药物在血浆中多,Vd大大:药物分布广，或浓集于某些组织药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内，则集中分布至某个器官内 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 CFDC(mg/L)A(mg)(L)Vd表观分布容积以血药浓度为基准计算表观分布容积以血药浓度为基准计算 全血药物浓度 血药浓度 血浆药物浓度 血清药物浓度 血浆药物浓度和血清药物浓度差别不大 血细胞占全血45%，血浆药物浓度=1.8全血药物浓度 因分布容积未规定用全血还是血浆药物浓度 因此可能会造成较大误差 4.绝对生物利用度绝对生物利用度 指药物吸收进入体循环的相对量指药物吸收进入体循环的相对量 (F)bioavailability 评价药物制剂质量的重要指标评价药物制剂质量的重要指标 A 吸收药量吸收药量 无法获得无法获得 F=100%D 给药量给药量 血液中的药物浓度（量）与体内的药物浓度（总量）成正比血液中的药物浓度（量）与体内的药物浓度（总量）成正比 K 血药浓度曲线下面积血药浓度曲线下面积(AUC)与血液药量呈正比与血液药量呈正比 药量药量=AUC 血量血量 K 绝对生物利用度绝对生物利用度%100AUCAUCF)()(血管内给药血管外给药存在问题 静注分布相体内药物未到达平衡静注分布相体内药物未到达平衡 血药浓度高于其他组织器官血药浓度高于其他组织器官 分布相的血药浓度分布相的血药浓度 不代表平衡时的血药浓度不代表平衡时的血药浓度 虚夸了体内的药物总量虚夸了体内的药物总量 生物利用度会明显偏低生物利用度会明显偏低 应予纠正应予纠正 4、生物利用度、生物利用度(F)bioavailability 是药物吸收进入体循环的相对量和速度，是药物吸收进入体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标是评价药物制剂质量的指标 A 进入体循环的量进入体循环的量 F=D 用药量用药量 曲线下面积曲线下面积(AUC)与吸收量呈正比与吸收量呈正比 绝对生物利用度绝对生物利用度 相对生物利用度相对生物利用度 50 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140%100AUCAUCF)()(血管内给药血管外给药%100AUCAUCF)()(对照药供试药3表观分布容积表观分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度与血药浓度(C)的比值的比值 Vd=A/C 意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。均匀分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围表示药物在组织中的分布范围 Vd小小:药物在血浆中多药物在血浆中多,Vd大大:药物分布广，或浓集于某些组织药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆；，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内，则集中分布至某个器官内 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 CFDC(mg/L)A(mg)(L)Vd为什么要研究新药？大多数疾病无药可治大多数疾病无药可治 现有药物有待改进现有药物有待改进 新的疾病仍在发现新的疾病仍在发现 药品均有寿命药品均有寿命 新药发现与筛选新药发现与筛选(2)Scan and development of new drugs 对未来新药发现的展望对未来新药发现的展望 对一个学科作世纪展望是无法精确的对一个学科作世纪展望是无法精确的 但做一些模糊的展望是可能的，是有益的。但做一些模糊的展望是可能的，是有益的。以生命科学、医学和药学发展的大趋势为背景，从新药发现发展以生命科学、医学和药学发展的大趋势为背景，从新药发现发展的内在逻辑和社会经济发展的需要出发来考察未来的发展。的内在逻辑和社会经济发展的需要出发来考察未来的发展。密切关注生命科学、医学和药学的当前动态，就有助于迎接新药密切关注生命科学、医学和药学的当前动态，就有助于迎接新药发现的未来。发现的未来。药学科学的现状药学科学的现状 人类对药物的需要是永恒的，药学是不衰落的人类对药物的需要是永恒的，药学是不衰落的“朝阳学科朝阳学科”。随之人类文明日趋发达，人们对健康的要求越来越高，随之人类文明日趋发达，人们对健康的要求越来越高，因而对药物的品种、质量、数量等的需求也越来越高。因而对药物的品种、质量、数量等的需求也越来越高。为此，药学科学日益重视，投资增加。发达国家在此领域中的为此，药学科学日益重视，投资增加。发达国家在此领域中的资金投入居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高资金投入居其他各种民用