传出神经系统药理(2012).ppt

第五章第五章 传出神经系统药理传出神经系统药理 第一节第一节 概述概述 定义：作用于传出神经系统的药物。定义：作用于传出神经系统的药物。从作用表现看从作用表现看 拟似传出神经系统功能拟似传出神经系统功能 拮抗传出神经系统功能拮抗传出神经系统功能 从作用部位看从作用部位看 植物（自主）神经植物（自主）神经 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 运动神经运动神经 突触突触 一一.传出神经系统的解剖分类传出神经系统的解剖分类 自主神经系统自主神经系统 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 运动神经系统运动神经系统 支配心、平、眼、腺支配心、平、眼、腺 支配骨骼肌支配骨骼肌 作用于传出神经系统药物的基本作用点在于传出作用于传出神经系统药物的基本作用点在于传出神经系统的递质（神经系统的递质（transmitter)和受体和受体(receptor)。二二.传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体（一）递质（一）递质 1.递质学说递质学说 神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学传递？还是电传递？传递？还是电传递？1878年年Langlery提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，但缺乏实验依据。但缺乏实验依据。1921年年Loewi通过著名的双蛙心实验阐明迷走神经兴奋时必通过著名的双蛙心实验阐明迷走神经兴奋时必定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。1926年被证实为年被证实为Ach。1946年年von Euler证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。传出神经按递质分：传出神经按递质分：胆碱能神经胆碱能神经 交感、副交感神经的节前纤维交感、副交感神经的节前纤维 副交感神经的节后纤维副交感神经的节后纤维 极少数交感神经节后纤维（掌汗腺）极少数交感神经节后纤维（掌汗腺）运动神经运动神经 肾上腺素能神经肾上腺素能神经 大多数交感神经大多数交感神经 2.传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙(synapse)突触后膜突触后膜 3.传出神经递质的合成与贮存传出神经递质的合成与贮存（1）去甲肾上腺素）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和贮生物合成和贮存存 合成：合成：酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 酪氨酸酪氨酸 L-多巴多巴 多巴胺多巴胺 NA 贮存场所：贮存场所：囊泡囊泡 囊泡沿着神经微管以快轴浆转运机制向末梢转运。囊泡沿着神经微管以快轴浆转运机制向末梢转运。（2）乙酰胆碱）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)生物合成和贮存生物合成和贮存 合成：原料合成：原料 乙酰乙酰CoA、胆碱、胆碱 胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 乙酰乙酰CoA+胆碱胆碱 Ach+CoA 线粒体线粒体 囊泡囊泡 4.传出神经递质的释放传出神经递质的释放（1）胞裂外排）胞裂外排(exocytosis)（2）量子化释放）量子化释放(quantal release)。（3）其他机制）其他机制 A.溢流溢流 其浓度低于阈值其浓度低于阈值 B.药物置换药物置换 足以产生效应足以产生效应 5.传出神经递质作用的灭活传出神经递质作用的灭活（1）Ach 的灭活的灭活 主要被乙酰胆碱酯酶主要被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE）所水解。）所水解。AchE 存在于突触前膜、突触间隙中，存在于突触前膜、突触间隙中，AchE Ach106/min。AchE Ach 胆碱胆碱 +乙酸乙酸（2）NA的灭活的灭活 A.摄取摄取-1（uptake-1,贮存型摄取）突触前膜贮存型摄取）突触前膜的重摄取占释放量的的重摄取占释放量的7595%，B.摄取摄取-2（uptake-2,代谢型摄取）代谢型摄取）非神经组非神经组织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的COMT、MAO所破坏。所破坏。（二）受体（二）受体 1.受体的命名受体的命名 根据与之特异性结合的递质而命名。根据与之特异性结合的递质而命名。能与能与Ach 结合的受体称胆碱受体；结合的受体称胆碱受体；能与能与NA结合的受体称肾上腺素受体。结合的受体称肾上腺素受体。胆碱受体胆碱受体 毒蕈碱型（毒蕈碱型（M）M1 神经节、神经节、CNS、胃壁细胞、胃壁细胞 M2 心脏、心脏、CNS、突触前膜、突触前膜 M3 外腺、平滑肌、内皮、外腺、平滑肌、内皮、M4 外腺、平滑肌、外腺、平滑肌、CNS 烟碱型（烟碱型（N）NN(1)神经节神经节 NM(2)骨骼肌骨骼肌 肾上腺素受体肾上腺素受体 受体受体 1 2 受体受体 1 心脏心脏 2 血管、支气管血管、支气管 （三）递质释放的受体调节（三）递质释放的受体调节 传出神经突触前膜上的受体可以调节递质的释放。传出神经突触前膜上的受体可以调节递质的释放。突触前膜上的突触前膜上的2、M2、DA等受体对递质释放起等受体对递质释放起负负反馈反馈作用；作用；2起起正反馈正反馈作用。作用。调节方式：调节方式：1.自身调节：自身调节：2.相互调节：相互调节：三三.传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受交感和副交感神经的双重机体的多数器官都接受交感和副交感神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经效应会显现出来。占优势的神经效应会显现出来。占优势：心血管系统占优势：心血管系统 交感神经交感神经 胃肠道等胃肠道等 副交感神经副交感神经 四四.传出神经系统药物的基本作用及分类传出神经系统药物的基本作用及分类 1.基本作用：基本作用：直接作用直接作用 胆碱受体胆碱受体 激动药激动药 拮抗药拮抗药 肾上腺素受体肾上腺素受体 激动药激动药 拮抗药拮抗药 间接作用间接作用 影响递质释放影响递质释放 影响递质的转运和贮存影响递质的转运和贮存 影响递质的灭活影响递质的灭活 2.药物的分类：药物的分类：按作用性质（激动或拮抗受体）及对不同受体的按作用性质（激动或拮抗受体）及对不同受体的选择性而分类。选择性而分类。第六章第六章 拟胆碱药（胆碱受体激动药）拟胆碱药（胆碱受体激动药）胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与Ach相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分 M、N激动药激动药 M激动药激动药 N激动药激动药 一一.M、N激动药激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，属季胺，脂溶性低，在体内可被属季胺，脂溶性低，在体内可被AchE迅速水解，迅速水解，故除作为药理学工具药外，无临床意义。故除作为药理学工具药外，无临床意义。一一.作用作用 1.M样作用样作用 心：（心：（-）血管血管：扩张血管：扩张血管 BP 整体整体 BP 交感（交感（+）平滑肌平滑肌 （+）支气管）支气管 支气管痉挛支气管痉挛 （+）胃肠道）胃肠道 胃肠蠕动胃肠蠕动 眼：眼：（+）瞳孔括约肌）瞳孔括约肌 瞳孔缩小瞳孔缩小 （+）睫状肌）睫状肌 睫状肌收缩睫状肌收缩 腺体：腺体：分泌增加分泌增加 2.N样作用样作用 剂量较大剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮质分泌肾上腺素。质分泌肾上腺素。表现：表现：胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（），膀胱逼尿肌（+）心血管心血管（+）BP 骨骼肌骨骼肌（+）3.中枢作用中枢作用 不易通过不易通过BBB，静脉注射无中枢作用，但椎动，静脉注射无中枢作用，但椎动脉注射脉注射Ach，脑电图可见兴奋波。，脑电图可见兴奋波。二二.M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine)水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。一一.药理作用：药理作用：能选择性激动能选择性激动M受体，产生受体，产生M样作用，样作用，对眼、腺体作用最明显。对眼、腺体作用最明显。1.眼：眼：缩瞳：缩瞳：虹膜上两种平滑肌虹膜上两种平滑肌 M 缩瞳缩瞳 扩瞳扩瞳 降低眼压降低眼压：调节痉挛调节痉挛（+）环状肌环状肌M-R，睫状悬韧带松弛，睫状悬韧带松弛，适合看近物。适合看近物。2.腺体腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。二二.临床应用临床应用 1.眼科眼科 青光眼青光眼 闭角型效果好闭角型效果好 虹膜炎虹膜炎 2.口腔干燥口腔干燥 三三.不良反应不良反应 较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 一一 抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶 抗胆碱酯酶药与抗胆碱酯酶药与Ach相似，与相似，与AchE 结合，且较牢固，结合，且较牢固，水解较慢，抑制了水解较慢，抑制了AchE，使胆碱神经末梢释放的，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱的作用。堆积，表现拟胆碱的作用。根据对根据对胆碱酯酶胆碱酯酶抑制的抑制的程度程度可分：可分：易逆性易逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：新斯的明新斯的明 难逆性难逆性抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类 AchE 的两个活性中心的两个活性中心 阴离子部分阴离子部分 酯解部分酯解部分 AchE Ach 胆碱胆碱 +乙酸乙酸 整个过程整个过程80微秒微秒 1分子分子AchE 每分钟水解每分钟水解3 105个个Ach 二二.易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 药理作用药理作用 1.眼眼 2.胃肠道胃肠道 3.骨骼肌骨骼肌 4.腺体腺体 5.心血管心血管 临床应用临床应用 1.重症肌无力重症肌无力 2.腹胀气和尿潴留腹胀气和尿潴留 3.青光眼青光眼 4.竞争性肌松药中毒的解救竞争性肌松药中毒的解救 5.阿尔茨海默病阿尔茨海默病 新斯的明（新斯的明（neostigmine)为人工合成品，属季胺，脂溶性小。为人工合成品，属季胺，脂溶性小。1.药理作用特点：药理作用特点：（1）脂溶性小）脂溶性小 口服吸收不规则口服吸收不规则 不易进入眼前房不易进入眼前房 不通过不通过BBB（2）对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱；）对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱；（3）对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；）对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；（4）对骨骼肌兴奋作用最强。）对骨骼肌兴奋作用最强。抑制抑制AchE Ach破坏破坏 促进运动神经释放促进运动神经释放Ach 直接兴奋直接兴奋N2-R 2.临床应用临床应用（1）重症肌无力）重症肌无力 自身免疫性疾病自身免疫性疾病（2）腹胀气、尿潴留）腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒筒箭毒碱中毒 3.不良反应不良反应 较少较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。哮喘等。为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过BBB，可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临床常用于眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗床常用于眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久。注意滴青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久。注意滴眼时压迫内眦以防流入口中。眼时压迫内眦以防流入口中。毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigine）第七章第七章 有机磷酸酯类中毒和胆碱酯酶复有机磷酸酯类中毒和胆碱酯酶复活药活药 可与可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。牢固结合而产生毒