从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用.ppt

从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用抗生素的合理使用 刘学军刘学军 山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院 面对的疾病面对的疾病 感染性疾病：感染性疾病：肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩 阻塞性疾病：阻塞性疾病：COPD，哮喘，哮喘 间质性疾病间质性疾病 肿瘤性疾病肿瘤性疾病 栓塞性疾病栓塞性疾病 合并感染！重症肺炎，脓毒症，脓毒性休克，多脏器功能衰竭 面对的细菌面对的细菌 目前临床抗生素使用情况目前临床抗生素使用情况 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害 合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的临床药理概念为合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效安全有效使用抗生使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症严格掌握适应症 我们已经陷入了 耐药菌的烽火战国时代！Bad Bugs:ESKAPE Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter 我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代耐药菌肆虐的时代！MDR,XDRand PDR 多耐药菌多耐药菌：Multidrug resistance(MDR)was defined as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs 泛耐药菌泛耐药菌：Extreme Drug Resistance(XDR)was defined as resistance to all antimicro 广泛耐药菌广泛耐药菌：Pandrug resistance(PDR)was defined as characterized by resistance to all antimicrobial drugs,regardless of colistin and polymyxin B susceptibility bial drugs 新出现或“卷土重来”的感染新出现或“卷土重来”的感染 MRSA、MRSE、耐万古霉素肠球菌、多、耐万古霉素肠球菌、多重重 耐药结核菌、肺炎链球菌耐药结核菌、肺炎链球菌 多重耐药的多重耐药的G-杆菌：表达杆菌：表达ESBL菌、多重菌、多重耐耐 药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌 鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 细菌耐药：一个全球性难题！KPC：新的极度危险的超级耐药菌：新的极度危险的超级耐药菌 1996年年(2001年证实年证实)，在，在North Carolina一例医院获得性感染中首一例医院获得性感染中首次分离次分离 出出KPC（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase）2003 KPC开始在开始在New York City周围广泛传播周围广泛传播 自此,KPC进一步快速穿越进一步快速穿越USA并传播至其它若干国家。并传播至其它若干国家。2006年一年一株携株携 带带KPC-3 的的XDR肺炎克雷伯菌致使此种高传播性肺炎克雷伯菌致使此种高传播性KPC克隆在以克隆在以色列全国色列全国 爆发爆发(Antimicrob Agents Chemo.2009.53:818-20)更为严重的是，KPC通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至肠杆肠杆 菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌 KPC 已经迅速地发展为多个变种（已经迅速地发展为多个变种（KPC1-6），实验室检测困难），实验室检测困难 KPC在以色列爆发的经验告诉我们，携带在以色列爆发的经验告诉我们，携带KPC的菌株可能很快就流的菌株可能很快就流行起行起 来来,并引发广泛而严重的爆发循环并引发广泛而严重的爆发循环 KPC显然代表了当今全球最高级别的威胁显然代表了当今全球最高级别的威胁 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌GNBGNB依然是乱世魔王依然是乱世魔王 耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高 致病性较强，常成为直接致死原因致病性较强，常成为直接致死原因 耐药形式多样，变化频繁耐药形式多样，变化频繁 XDR/PDR，让一些感染真的无药可救，让一些感染真的无药可救 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌群非发酵菌群 临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群 2007201020072010年大肠埃希菌对常用抗生素的年大肠埃希菌对常用抗生素的 敏感率趋势分析敏感率趋势分析 对FQ、一、二代头孢及头孢噻肟的耐药率极高（60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低 2007200720102010肺炎克雷伯菌对常用抗生素的肺炎克雷伯菌对常用抗生素的 敏感率趋势敏感率趋势 2007-2010铜绿假单胞菌对常用抗生素的铜绿假单胞菌对常用抗生素的 敏感率趋势敏感率趋势 20072010年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素 敏感率趋势敏感率趋势 根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示：大量研究显示：结合药物结合药物PK/PD是关键是关键 细细 菌菌 人人 体体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人人体体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定三）是决定三要素相互关系的重要依据。要素相互关系的重要依据。过去对过去对PK与与PD多是分割看待，近年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。23 药代动力学药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)T1/2(半衰期半衰期)V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)PK/PD Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90%TMIC90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 杀菌曲线杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线抗生素杀菌曲线 01234567891234567时间时间Log CFU耐药菌耐药菌中敏菌中敏菌敏感菌敏感菌抗菌药物杀菌模式和抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数参数 AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax：峰值血药浓度：峰值血药浓度 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC 药物浓度药物浓度 时间时间(h)MIC 时间依赖性时间依赖性 TMIC 给药间隔给药间隔 浓度依赖性浓度依赖性 100%=%TMIC 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图图 不同类型抗生素杀菌曲线不同类型抗生素杀菌曲线 02468101200.5124681224时间（h）lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图图1.加替沙星杀菌曲线加替沙星杀菌曲线 图图2.阿米卡星杀菌曲线阿米卡星杀菌曲线 图图3.哌拉哌拉西林杀菌曲线杀菌曲线 一、一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对注：从三种药物不同浓度对E.coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于菌活性的饱和状态产生于4MIC处处.29 抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数 时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间 浓度依赖性浓度依赖性 峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)TMIC时间是评估亚胺培南时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数的重要参数 汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:73-75 杀菌作用特性杀菌作用特性 PK/PD参数参数 抗菌药物抗菌药物 浓度依赖性药物浓度依赖性药物 AUC24/MIC Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素甲硝唑及两性霉素B 时间依赖性药物时间依赖性药物 TMIC-内酰胺类内酰胺类、克林霉素、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯