2023年苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展.docx

苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展 苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展 本文关键词：生物碱，镇痛，研究进展，作用，苦参碱 苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展 本文简介：：苦参碱类生物碱（包括有苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱等）具有镇痛作用，镇痛特征是以中枢性为主、无成瘾性和耐药性，综述其镇痛作用及作用机制研究进展。苦参碱类生物碱的中枢性镇痛作用机制可能是：激活大麻素受体-2和上调电压门控钙离子N-型通道表达，促进抑制性神经递质（&gamma 苦参碱类生物碱的镇痛作用研究进展 本文内容： 　　：苦参碱类生物碱 （包括有苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱等） 具有镇痛作用， 镇痛特征是以中枢性为主、无成瘾性和耐药性， 综述其镇痛作用及作用机制研究进展。苦参碱类生物碱的中枢性镇痛作用机制可能是：激活大麻素受体-2和上调电压门控钙离子N-型通道表达， 促进抑制性神经递质 （γ-氨基丁酸、甘氨酸） 合成和释放， 下调GAT-1表达， 使突触间隙γ-氨基丁酸浓度升高以及上调γ-氨基丁酸-A受体表达， 从而增强γ-氨基丁酸能神经功能。γ-氨基丁酸能神经功能的增强可抑制兴奋性神经递质谷氨酸过度表达并下调NMDA受体和蛋白激酶Cγ表达， 降低NMDA受体对谷氨酸的兴奋性， 从而下调电压门控钙离子L-型通道的表达， 抑制钙离子内流， 阻滞Ca MKⅡ/CREB通路， 减轻炎症反响和产生镇痛作用。 　　 　　关键词：苦参碱类生物碱； 苦参碱； 氧化苦参碱； 氧化槐定碱； 槐果碱； 氧化槐果碱； 镇痛作用； 　　 　　在植物界中， 苦参碱类生物碱 （matrine-type alkaloids） 主要存在于豆科的槐属、野决明属、山豆根属以及小檗科的牡丹草属植物中。其中研究比较多的植物是槐属 （Sophor L.） 中的苦参S.flavescens Ait.、越南槐S.tonkinensis Gagnep. （山豆根常为其地方名） 、苦豆子S.alopecuroides L.和白刺花S.viciifolia Hance.从植物中提取得到的苦参碱类生物碱至少超过30种。其中生物活性研究比较多的有苦参碱 （matrine） 、氧化苦参碱 （oxymatrine） 、槐果碱 （sophocarpine） 、氧化槐果碱 （oxysopho-carpine） 、槐定碱 （sophoridine） 、氧化槐定碱 （oxysophoridine） 、槐胺碱 （sophoramine） .它们的生物活性广泛， 如抗菌、抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、保护心、肝、肺、肾、脑、血管作用， 对心脏有正性肌力、负性频率、抗心律失常作用， 还有升高白细胞， 平喘， 抗溃疡， 抗肝纤维化以及镇静、催眠、镇痛等中枢神经药理作用。苦参碱类生物碱在中毒剂量时常常伤害肝、肾、肺和脑， 其中神经毒作用尤为突出， 可使动物表现出不安、躁动、痉挛性抽搐等兴奋病症， 最后因呼吸困难而死[1].可是苦参碱类生物碱在治疗剂量时， 通常对中枢神经系统表现出抑制作用。 　　 　　苦参碱与氧化苦参碱， 因所处环境的改变可发生互相转化[2-3].无论是给大鼠或实验犬灌胃 （ig） 或注射给药， 氧化苦参碱在机体内的主要代谢物都是苦参碱[3-8].提示氧化苦参碱的生物活性主要是通过转化成苦参碱表现出来。本文综述苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱等的镇痛作用及其机制， 为新药研发提供参考。 　　 　　1 苦参碱 　　 　　袁惠南等[9]采用酒石酸锑钾扭体测痛法， 测得皮下注射 （sc） 苦参碱10、20、30 mg/kg均能显着减少小鼠的扭体痛反响次数， 抑制率分别为52.5%、73.4%、74.7%;烫尾测痛法测得sc苦参碱可提高小鼠痛阈 （延长小鼠出现甩尾痛反响的潜伏期） , 镇痛作用持续2 h以上；热板测痛法测得腹腔注射 （ip） 苦参碱20、30 mg/kg或侧脑室注射苦参碱10μg均能提高小鼠痛阈， 镇痛作用持续90 min. 　　 　　罗学娅等[10]报道苦参碱侧脑室注射0.25、0.5mg/kg或静脉注射 （iv） 或ip 3.75、7.5、15、30 mg/kg均能显着减少乙酸致小鼠扭体反响次数， 并呈量效关系；iv的作用强于ip.ip抗扭体半数有效量 （ED50） 在给药后11~20、21~30、31~40 min时分别为5.8、7.7、16.8 mg/kg.而iv时此3个时段的ED50分别为5.1、5.0、11.7 mg/kg.ip苦参碱可显着对抗醋酸致痛小鼠脑组织一氧化氮含量升高。侧脑室注射阈下剂量的氯化钙或钙通道阻滞剂维拉帕米， 对ip苦参碱延长热痛舔足潜伏期的作用， 氯化钙起拮抗作用而维拉帕米起增强作用。这些研究提示苦参碱可能是通过抑制钙离子内流和减少一氧化氮生成， 产生中枢性镇痛作用。 　　 　　可是钱利武等[11]报道小鼠iv苦参碱10、20、40 mg/kg, 对醋酸致小鼠扭体反响次数的抑制率分别为15%、25%、55%, 镇痛作用并不强， 但具有明显的抗炎作用。耿群美等[12]报道ip苦参碱20mg/kg能显着减少醋酸致小鼠扭体反响次数。张爽等[13]报道给小鼠iv苦参碱15、20、25 mg/kg, 进行热板法疼痛、压痛和醋酸刺激性疼痛 （扭体法） 实验， 只有大剂量25 mg/kg组对这3种疼痛模型都有效， 且作用强度不大。张炜平等[14]报道sc苦参碱40 mg/kg显着延长热板法小鼠的痛反响潜伏期， 此剂量还可使3, 15-二乙酰苯甲酰乌头宁的镇痛ED50由3.56 mg/kg显着降为2.77 mg/kg, 由于不影响3, 15-二乙酰苯甲酰乌头宁的急性毒性， 使其镇痛治疗指数由4.22增大至5.35. 　　 　　山崎干夫[15]采用醋酸扭体法比较了苦参碱灌胃 （ig） 、sc、iv给药的镇痛效能， 发现在25 mg/kg剂量sc镇痛作用最强， 其次为iv, 而ig最弱且镇痛作用不明显。杨丽等[16]采用醋酸扭体法、热板法进行实验， 发现ip苦参碱在5~100 mg/kg范围内呈良好的量效关系， 剂量在25 mg/kg以上时显着减少醋酸引起的扭体次数， 在50 mg/kg以上时显着提高热刺激引起的痛阈， 且以上镇痛作用不被阿片受体拮抗剂纳洛酮所对抗。 　　 　　Kamei等[17]和Xiao等[18]报道小鼠sc苦参碱1~10 mg/kg剂量相关地减少醋酸引起的扭体反响次数， ED50为4.7 mg/kg, sc 10~100 mg/kg, 剂量相关地抑制小鼠热水刺激的甩尾反响， 且在给药30min后镇痛作用达峰值， 选择性κ阿片受体拮抗剂norbinaltorphimine可显着拮抗苦参碱的镇痛作用， 选择性μ阿片受体拮抗剂β-富马纳曲酮能局部拮抗， 而δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚不影响苦参碱的镇痛作用， 认为苦参碱主要是通过κ阿片受体， 局部通过μ阿片受体产生镇痛作用。 　　 　　陶熔等[19]报道给腰5脊神经切断损伤大鼠ip苦参碱25、50、100、200 mg/kg, 呈量效关系地减轻神经病理性疼痛：提高机械刺激缩足反响阈值和热刺激缩足反响潜伏期， 作用可达6 h以上， 并认为其镇痛作用与抑制背根神经节内肿瘤坏死因子-α表达有关。周茹等[20]报道给坐骨神经缩窄性损伤小鼠ip苦参碱7.5、15、30 mg/kg, 14 d, 呈量效关系地提高小鼠损伤侧后足的机械刺激缩足反响阈值， 延长热刺激缩足反响潜伏期和冷刺激缩足反响次数， 此3个剂量对小鼠的自主活动和运动协调性无明显影响。ip剂量为50 mg/kg时亦提高机械刺激缩足反响阈值[16].宫帅帅[21]报道苦参碱能对抗长春新碱致小鼠神经病理性疼痛：ip苦参碱60 mg/kg可显着提高长春新碱致小鼠的机械刺激缩足反响阈值和机械压痛阈值、延长热刺激缩足反响潜伏期、减少冷刺激缩足反响次数；提高疼痛小鼠的感觉神经动作电位振幅并加快传导速度， 显着减轻坐骨神经、背根神经脊髓背角病理改变；显着降低脊髓背角胶质纤维酸性蛋白 （GFAP） 免疫荧光强度， 并认为苦参碱是通过下调脊髓Ras、磷酸化c-Raf、磷酸化细胞外信号调节激酶 （ERK） 1/2的表达， 抑制脊髓炎性因子肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 、白介素 （IL） -6表达， 促进IL-10表达的Ras/Raf/ERK1/2信号通路， 对抗长春新碱的致痛作用。 　　 　　兴奋性神经递质谷氨酸可降低痛阈， 而抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸可提高痛阈。王绪平等[22]报道给小鼠iv苦参碱19.5、39、58.5 mg/kg虽然不影响小鼠脑海马匀浆的谷氨酸含量， 但能提高γ-氨基丁酸含量。耿群美等[23]报道给小鼠ip苦参碱12.5、19、38 mg/kg连续4 d, 可剂量相关地提高脑组织中的γ-氨基丁酸和甘氨酸含量。离体实验发现苦参碱与γ-氨基丁酸-A/苯二氮受体无亲和力[24], 在浓度大于0.1 mmol/L时抑制谷氨酸或使君子酸 （能激活谷氨酸的NMDA受体） 引起的小龙虾神经肌肉接头反响[25].唐蜜等[26]报道苦参碱是特异性大麻素受体-2冲动剂， 提示苦参碱可能是通过活化大麻素受体-2, 提高抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸含量， 增敏阿片受体产生镇痛作用。 　　 　　2 氧化苦参碱 　　 　　袁惠南等[27]报道给小鼠sc氧化苦参碱100、200mg/kg, 可显着减少醋酸引起的扭体次数， 抑制率分别为51.9%和80.0%, 也显着延长热水刺激小鼠尾巴时的甩尾潜伏期。可是sc 10、30、50 mg/kg不减少醋酸引起的小鼠扭体次数[15,18], ig和iv氧化苦参碱50 mg/kg显着减少扭体次数[15], 提示镇痛作用与氧化苦参碱转化成苦参碱有关。但iv氧化苦参碱40 mg/kg时扭体次数抑制率仅为25%, 具有明显的抗炎作用[11].ip氧化苦参碱25~200 mg/kg, 剂量相关地减少醋酸引起的小鼠扭体次数[12,28-31], 150 mg/kg时扭体次数抑制率到达97.18%, 也能提高热板法小鼠的痛阈， 纳洛酮不能拮抗氧化苦参碱的上述镇痛作用[28-29].刘芬等[30]报道小鼠ip氧化苦参碱50、100、200 mg/kg对醋酸引起的扭体次数的抑制率分别为45.8%、65.4%、87.0%, 也剂量相关地延长小鼠舔足潜伏期。但ip氧化苦参碱0.6或2.24mg/kg无镇痛作用， 而给小鼠侧脑室注射0.2、0.4、0.6 mg/kg或脊柱鞘内注射0.56、1.12、2.24 mg/kg都能剂量相关地延长舔足潜伏期， 提示氧化苦参碱的镇痛作用是中枢性的[31]. 　　 　　李记争[32]报道给小鼠ip氧化苦参碱45、90、180 mg/kg均能抑制醋酸引起的扭体反响， 最大抑制率到达97.31%, 也抑制小鼠足跖sc福尔马林的2个时相的疼痛反响， 延长热水刺激时的甩尾反响潜伏期， 且作用维持90 min以上。连续5 d给药不影响甩尾反响潜伏期， 也不出现S型竖尾和跳跃反响， 纳洛酮对氧化苦参碱也无催瘾作用， 提示氧化苦参碱在镇痛剂量无成瘾性和耐药性。侧脑室注射氧化苦参碱1、2、4 mg/kg和鞘内注射2、4、8 mg/kg都能延长小鼠热水刺激甩尾反响潜伏期， 侧脑室注射的作用持续90 min以上， 最大痛阈提高率可达85.64%, 而鞘内注射的作用持续60 min以上， 最大痛阈提高率为76.59%, 提示氧化苦参碱的镇痛作用部位涉及脊髓和脊髓以上水平。ip阈下剂量的γ-氨基丁酸合成和释放抑制剂3-巯基丙酸能对抗氧化苦参碱的镇痛作用， 提示氧化苦参碱的镇痛作用部位涉及中枢和外周， 中枢镇痛强度明显高于外周作用。张娟等[33]报道大鼠ip氧化苦参碱30 mg/kg抑制福尔马林引起的Ⅰ相和Ⅱ相的疼痛反响， 并减少疼痛引起的脊髓c-fos表达， 但用放射性受配体法研究发现氧化苦参碱与阿片受体无亲和力， 镇痛作用与阿片受体无关。 　　 　　陈文升[34]的临床研究