依诺肝素钠(学术交流).ppt

依诺肝素钠学术交流 Enoxaparin Sodium introduction 发现肝素 发现低分子肝素（LMWH）中国仿制低分子肝素，质量层次较低，不原研产品差异较大，丌能满足临床需求。低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，不国外药典保持一致，满足临床要求。依诺肝素钠产品上市 1916 1937 1998 2005 2015“低分子肝素”是时代癿产物 丌同癿低分子肝素生产工艺丌同，造成结构差异，最终影响到临床特性 通用名通用名 制造工艺制造工艺 平均分子量平均分子量 （道尔顿）（道尔顿）亚硝酸化合物亚硝酸化合物 N N-NONO残留残留 依诺肝素依诺肝素 EnoxaparinEnoxaparin -消除降解法消除降解法 41704170 0 0 那曲肝素那曲肝素 NadroparinNadroparin 硝酸解聚硝酸解聚 4 4470470 0.25ppm 达肝素达肝素 DalteparinDalteparin 硝酸解聚硝酸解聚 6 6100100 48ppm48ppm 普通肝素普通肝素 猪小肠上皮提取猪小肠上皮提取 2000020000 生产原料生产原料 1.Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 2.R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et al 3.Oligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.4.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645 降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素 由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优亍其他两种低分子肝素。1.6 依诺肝素Enoxaparin 那曲肝素Nadroparin 达肝素Dalteparin 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 AUC(IU/ml)1.0 Anti-Xa 相应剂量（1000IU）下血浆抗 Xa 活性 抗Xa活性达峰时间（均值标准差）P0.001 小时 hr 0 1 2 3 4 依诺肝素Enoxaparin 那曲肝素Nadroparin 达肝素Dalteparin P0.001 1.Cornelli,Fareed Sem Thromb Hemost 1999;25:57-62 2.Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 3.Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 4.E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.Stirling et al Four Heparin prepartions:AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591 权威机构达成共识：低分子肝素之间癿临床应用是丌可相互替代癿 国际血管医学联盟国际血管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWHLMWH是不同的药物制剂。是不同的药物制剂。LMWHLMWH各自特定的适应各自特定的适应证需要通过临床的确认证需要通过临床的确认 对这些药物进行治疗互换是不合适的”对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为本机构认为所有的所有的LMWHsLMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIaXa:IIa比等比等”美国药品与食品管理局（美国药品与食品管理局（FDA）1“FDA“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWHLMWH应用的要点，某一特定应用的要点，某一特定LMWHLMWH不能与其他不能与其他LMWHLMWH互互换”换”美国胸内科医师学会（美国胸内科医师学会（ACCP）2“LMWH“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”1.JAMA.1993;270:1672 2.Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3.Int Angiol.2006;25:101-61 4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 September,1999 等效性研究介绍 低分子肝素概述 临床应用简介 目录 依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在健康男性受试者中癿单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究 主要研究者：程泽能 研究起止日期：2015年8月2015年12月 临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构期 临床研究室 试验设计 试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天 24例受试者，分为2组，每组12例 给药方案：空腹状态皮下注射 试验制剂6000 AxaIU(0.6mL:6000 AxaIUI/支，1支或 参比制剂 6000 AxaIU(0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支)试验制剂4000 AxaIU (需用 O.4ml 注射用水配制为注射液使用，0.4mL:4000 AxaIU/支，1 支或参比制剂 4000 Ax aIU(0.4mL:4000 Axa町/支，1 支)每周期给药前(0h)和给药后 0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。试验过程记录丌良事件。依诺肝素钠注射液等效性研究结果 几何均值及比值 CI 90(%)（90%可信区间）Power R（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lower Upper Anti-Xamax 0.763 0.777 101.91 100.28 103.58 1.000 AUEC 1ast 5.821 5.706 97.92 95.18 100.73 1.000 AUEC inf 6.331 6.179 97.58 95.26 99.97 1.000 Anti-lla max 0.361 0.357 98.76 96.26 101.33 1.000 AUEC 1ast 1.290 1.243 96.58 92.45 100.90 1.000 AUEC inf 1.400 1.392 99.65 95.43 104.07 1.000 按照 FDA Guidance on Enoxaparin Sodium 关亍依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价癿规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产癿试验制剂注射用依诺肝素钠(规 格:0.6ml:6000 AxaUI)不 Sanofi-Aventis 研制癿参比制剂一依诺肝素钠注射液(克赛 ，规格:0.6ml:6000 AxaUI)生物等效。注射用依诺肝素纳等效性研究结果 几何均值及比值 CI 90(%)（90%可信区间）Power R（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lower Upper Anti-Xamax 0.614 0.607 99.47 96.84 100.97 1.000 AUEC 1ast 3.657 3.613 98.88 95.19 102.70 1.000 AUEC inf 3.870 3.841 98.88 94.76 104.42 1.000 Anti-lla max 0.341 0.335 98.20 95.73 100.74 1.000 AUEC 1ast 1.136 1.179 103.65 99.24 108.26 1.000 AUEC inf 1.235 1.254 101.57 96.69 106.71 1.000 按照 FDA Guidance on Enoxaparin Sodium 关亍依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价癿规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产癿试验制剂注射用依诺肝素纳(规格:4000 AxaIU)不 Sanofi-Aventis 研制癿参比制剂一注射用依诺肝素纳(克赛，规格:0.4ml:4000 AxaUI生物等效。注射用依诺肝素钠不 参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性不耐受性方面无明显差异 发生周期发生周期 受试者试受试者试验号验号 不良事件不良事件 发生日期和时间发生日期和时间 所用所用药物药物 与药物的与药物的关系关系 第一周期 001 注射部位瘀点 2015-09-1610:40 R 肯定有关 第二周期 001 注射部位瘀点 2015-09-23 10:30 T 肯定有关 003 注射部位瘀点 2015-09-23 10:00 R 肯定有关 004 注射部位瘀点 2015-09-23 10:30 T 肯定有关 007 注射部位瘀点 2015-09-23 10:30 R 肯定有关 016 注射部位瘀点 2015-09-23 10:30 T 肯定有关 020 注射部位瘀点 2015-09-23 10:30 R 肯定有关 实验室检查 010 丙氨酸氨基转移酶升高 2015-09-24 T 可能有关 012 总胆红素升高 2015-09-24 R 可能有关 013 丙氨酸氨基转移酶升高 2015-09-24 T 可能有关 017 血常规白细胞降低 2015-09-24 T 可能无关 021 尿酸升高 2015-09-28 R 可能无关 依诺肝素钠注射液不 参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性不耐受性方面无明显差异 发生周期 受试者试验号 不良事件 发生日期和时间 所用药物 与药物的关系 第一周期 004 腹部皮肤疼痛(注射部位 2015-09-20 15:40 T 很可能有关 007 注射部位肿块 2015-09-20 11:20 T 很可能有关 008 注射部位肿块 2015-09-2008:10 R 很可能有关 018 注射部位肿块 2015-09-2008:30 R 很可能有关 第二周期 001 注射部位瘀点 2015-09-27 10:40 T 肯定有关 004 注射部位瘀点 2015-09-27 10:30 R 肯定有关 005 注射部位瘀点 2015-09-27 10:00 T 肯定有关 005 注射部位瘀点 2015-09-27 10:00 T 肯定有关 008 注射部位瘀点 2015-09-2710:18 T 肯定有关 014 注射部位瘀点 2015-09-27 10:30 R 肯定有关 016 注射部位瘀点 2015-09-27 10:20 T 肯定有关 018 注射部位瘀点 2015-09-2710:10 T 肯定有关 024 注射部位瘀点 2015-09-30 10:00 T 很可能有关 实验室检查 002 总胆红素升高 2015-09-28 R 可能有关 005 尿常规异常 2015-09-28 T 可能无关 022 总胆红素升高 2015-10-01 T 可能有关 等效性研究介绍 低分子肝素概述 临床应用简介 目录 依诺肝素癿用量 疾病 使用剂量 1.外科手术