低分子肝素应用现状与选择.ppt

低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择 速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素 LMWH应用现状与选择应用现状与选择 FRAX.I.S.研究比较研究比较 速碧林速碧林与与UFH对对UA/NSTEMI的疗效的疗效 第第1组组 第第2组组 第第3组组 4 周周 3 个月个月 临床评估临床评估 6 天天 2 MI 死亡死亡 PTCA CABG 安全性安全性 14天天 输注肝素 输注速碧林 输注速碧林 第二阶段第二阶段 输注肝素输注肝素IV：以以aPTT调节调节 速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid 询问询问 第三阶段第三阶段 第一阶段第一阶段 临床评估临床评估 临床评估临床评估 临床评估临床评估 速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d +阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562 多中心前瞻性随机双盲，多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者例患者 随机分组 14天复合终点：心源性死亡天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或难治性心绞痛或UA再发再发 FRAX.I.S 6天组天组*:复合终点复合终点 速碧林速碧林 0.1ml/10kg bid 与“金标准”与“金标准”UFH疗效相当疗效相当 14,9 13,8 18,1 17,8 0 3 6 9 12 15 18 21 6D 14D%The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562 p=ns*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit UFH 速碧林速碧林 6D 速碧林速碧林与与UFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当 速碧林速碧林与与UFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当 FRAX.I.S 6天组天组*:死亡或死亡或MI的硬终点的硬终点 第第6天时天时96.9%的患者没有发生的患者没有发生MI或死亡或死亡 3,1 3,1 4,5 5,3 0 1 2 3 4 5 6 6D 14D%The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit p=ns UFH 速碧林速碧林 6D FRAX.I.S 6天组天组:严重出血严重出血 第第6天时天时99.3%的患者没有发生出血的患者没有发生出血 1 0.7 1.6 1.5 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 6D 14D%The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding p=ns UFH 速碧林速碧林 6D 速碧林速碧林至少与至少与UFH最佳治疗同样安全最佳治疗同样安全 速碧林临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物-磺达肝素 LMWH应用现状与选择应用现状与选择 SYNERGY研究设计研究设计 至少满足2个条件:年龄 60 ST (不稳定)或 CK-MB或肌钙蛋白(+)依诺肝素依诺肝素 IV UFH 主要终点主要终点:30天时死亡或天时死亡或MI事件 高风险高风险 ACS 患者患者 随机随机(n=10,000)早期介入治疗策略早期介入治疗策略 其它治疗参照其它治疗参照AHA/ACC Guidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷氯吡格雷,GP IIb/IIIa)60 U/kg 12 U/kg/hr(aPTT 50-70 sec)1 mg/kg SC Q12H The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90 1.00 HR=0.96(0.86-1.06)0 5 10 15 20 25 30 0.80 0.85 0.90 0.95 非死亡非死亡/心梗率心梗率 随机入组天数随机入组天数 UFH(aPTT 50-70 sec)依诺肝素依诺肝素 1 mg/kg s.c.bid The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90 针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者 给予早期介入治疗的随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究 SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡研究表明依诺肝素对死亡 或或MI事件影响与事件影响与UFH一致一致 依诺肝素依诺肝素 UFH (n=4993)(n=4985)P value%GUSTO严重事件 2.7 2.2 0.08 TIMI严重出血严重出血-clinical:9.1 7.6 0.008 CABG相关 6.8 5.9 0.08 非CABG相关 2.4 1.8 0.03 H/H*drop 15.2 12.5 0.001 输血 17.0 16.0 0.16 颅内出血 0.1 0.1 NS*H/H:血红蛋白血红蛋白 和或和或 红细胞压积红细胞压积 The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90 针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者 给予早期介入治疗的随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究 SYNERGY研究中依诺肝素增加了研究中依诺肝素增加了 TIMI严重出血事件风险严重出血事件风险 TIMI25研究对比依诺肝素与研究对比依诺肝素与UFH疗效疗效 STEMI 48 h 依诺肝素依诺肝素 75岁岁:No bolus sc 0.75 mg/kg q 12 h(Hosp DC)双盲双盲 30天天 主要疗效终点主要疗效终点:死亡死亡/MI 主要的安全性终点主要的安全性终点:TIMI 严重出血严重出血 ASA UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference 与与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点相比依诺肝素显著降低主要终点 事件事件(死亡或非致命性死亡或非致命性MI)相对风险相对风险17 相对风险相对风险:0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素 UFH 0 5 10 15 20 25 30 天天 0 3 6 9 12 15 主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.0001 48 h 8 days 9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat 2 8 Antman EM et al.N Engl J Med 2006;354(14)1477-68 UFH 依诺肝素依诺肝素%事件事件 严重出血严重出血(致死致死+非致死非致死)颅内出血颅内出血 ARD 0.7%RR 1.53 P10min，24小时内发作次数小时内发作次数2次）次）速碧林与依诺肝素的对照研究速碧林与依诺肝素的对照研究 Okmen E,Ozen E,Uyarel H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov;44(6):899-906.比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率 *：P=NS Okmen E,Ozen E,Uyarel H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov;44(6):899-906.n=32 n=36 速碧林和依诺肝素速碧林和依诺肝素 对心脏事件的疗效无显著性差异对心脏事件的疗效无显著性差异 6 12 3 0 12 15 5.5 19 0 0 14 19 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 发生率（）速碧林组速碧林组 依诺肝素组依诺肝素组 依诺肝素组（n=643)速碧林组(n=628)依诺肝素 4000IU(40mg)qd 随机分组 速碧林 2850IU(0.3ml)qd 用药92天 主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血 比较速碧林比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素和依诺肝素(40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的预防结直肠癌术后患者静脉血栓的 疗效和安全性研究疗效和安全性研究 Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21 速碧林速碧林(0.3ml,qd)预防预防VTE疗效疗效 优于依诺肝素优于依诺肝素(40mg,qd)0.20.51.40.600.511.5有症状VTE(第12天）有症状VTE（第12-60天）发生率（）速碧林 n=643依诺肝素 n=628比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率 *：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞 *Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21 7.3 11.5 0 2 4 6 8 10 12 14 速碧林组 依诺肝素组 发生率（）速碧林速碧林(0.3ml,qd)的出血发生率的出血发生率 低于依诺肝素低于依诺肝素(40mg,qd)比较速碧林和依诺肝素组 患者出血的发生率（第12天）*：p=0.0012 *Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21 肝素诱导的血小板减少性紫癜肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT)肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症 许多发生HIT的患者没有得到及时诊断 Complications of CatheterizationCardiovascular Intervention 肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素 血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7 免疫复合物与免疫复合物与 血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓 免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 凝血系统激活凝血系统激活 HIT诊断标准诊断标准 血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症 典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相