仿制药高端制剂国际化的研发策略--中山大学吴传斌.ppt

药物制剂的创新与国际化药物制剂的创新与国际化 2010.10.30 仿制药高端制剂国际化的研发策略仿制药高端制剂国际化的研发策略 吴传斌吴传斌 教授教授 中山大学药学院中山大学药学院 2010.7.26 n n n 非专利药物国际市场非专利药物国际市场 非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，亿美元，占全球非专利药物市场的占全球非专利药物市场的42%。直到。直到2011年，年，非专利药物在美国均将以两位数增长。非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享 有六个月的独家销售权。有六个月的独家销售权。n n n n 药物制剂国际化现状药物制剂国际化现状 目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制 剂所占比重非常低剂所占比重非常低 国内研发的创新制剂未获得国际认可国内研发的创新制剂未获得国际认可 国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场 竞争竞争 国际化创新制剂的研究和开发的意义国际化创新制剂的研究和开发的意义 u u u 新药开发的代价新药开发的代价 平均每平均每5,000种药物中有种药物中有5种药可以申报进行种药可以申报进行 人体临床试验，而仅有一种可以被批准人体临床试验，而仅有一种可以被批准 开发化合物新药平均花费八亿美元开发化合物新药平均花费八亿美元 发现和开发一种新药耗时发现和开发一种新药耗时 12-15 年年 制剂的创新制剂的创新 u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著 提高，化合物新药开发相对放缓 u 药物研发已进入制剂创新时代 u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿 创新制剂新药和化合物新药创新制剂新药和化合物新药 分类分类 过程过程 时间时间 (年年)花费花费(百万美元百万美元)成功率成功率 CRS (创新制剂新药创新制剂新药)生物等效生物等效 /临床临床 2 8 2 30 中中/高高 NCE (化合物新药化合物新药)临床临床 10 12 350 低低 (万分之一万分之一)欧美创新制剂欧美创新制剂 分类分类 试验试验 花费花费(百万美元百万美元)时间时间 (年年)*NDA(创新制剂创新制剂)临床临床 20-30 5 8 ANDA(仿创制剂仿创制剂)生物等效性生物等效性 2 5 2 3*不包括申请批准所用的时间不包括申请批准所用的时间 成功国际药业公司成功国际药业公司 公司公司 Andrx (ADRX)IVAX (IVX)IMPAX (IPXL)Watson (WPI)创办人创办人 Dr.Chih-Ming Chen Dr.Charles Hsiao Dr.Charles Hsiao Dr.Allen Chao 首期投资首期投资 (万美元）万美元）200-300 300-400 100-200 300-500 上市上市 时间时间 4年年(92-96)4年年(87-91)4年年(95-99)7年年(84-91)超亿美元超亿美元 资产时间资产时间 8年年 50亿亿 6年年 40亿亿 8年年 15亿亿 9年年 30亿亿 制剂市场分析制剂市场分析 国际市场竞争力国际市场竞争力 国际高端制剂国际高端制剂 国际主流市场的低端制剂国际主流市场的低端制剂 国际非主流市场制剂国际非主流市场制剂 国内高端制剂国内高端制剂 国内普通制剂国内普通制剂 失去专利保护药物的创新制剂失去专利保护药物的创新制剂 过去五年内：过去五年内：u 近近70种超过种超过10亿美元销售额的原料药亿美元销售额的原料药 失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来 巨大市场巨大市场 u 占现有市场上药物的占现有市场上药物的40%左右左右 u 对失去专利保护的化学原料药对失去专利保护的化学原料药,利用新利用新 制剂技术开发仿创制剂新药制剂技术开发仿创制剂新药 n n n 高端药物制剂国际化机遇高端药物制剂国际化机遇 全球的仿制药市场快速增长全球的仿制药市场快速增长 国内新药研发政策环境日趋良好国内新药研发政策环境日趋良好 企业自身国际化条件逐渐成熟企业自身国际化条件逐渐成熟 1 2 3 4 政策环境机遇政策环境机遇 新药创制重大专项推动药物研发国际化新药创制重大专项推动药物研发国际化 国际合作机制的建立，为制剂产品走向国际合作机制的建立，为制剂产品走向 世界创造良好环境世界创造良好环境 政府在保护知识产权上的积极措施政府在保护知识产权上的积极措施 中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持 药企自身国际化条件药企自身国际化条件 跨国制药公司跨国制药公司 企业获取欧企业获取欧 美医药企业美医药企业 OEM定单及定单及 CRO机会越来机会越来 越多越多 研发创新和研发创新和cGMP质质 量规范的推行量规范的推行,缩缩 小与世界制药先进小与世界制药先进 水平的差距水平的差距 自身优势自身优势 来华设立研发来华设立研发 中心或扩大研中心或扩大研 发投资发投资,培养了培养了 大批优秀人才大批优秀人才 政府与企业对药政府与企业对药 业的投资加大业的投资加大 制剂国际化外部优势制剂国际化外部优势 中国药企的国际竞争力中国药企的国际竞争力 国际资国际资 源优化源优化 整合整合 未来几年未来几年 内欧美市内欧美市 场将有所场将有所 增长增长 重磅专重磅专 利药的利药的 过期过期 国际化国际化 分工协分工协 作作CRO市市 场形成场形成 国际资国际资 本青睐本青睐 中国中国 药业药业 制剂产品国际化的挑战制剂产品国际化的挑战 资金短缺，制剂研发需要强大资金做资金短缺，制剂研发需要强大资金做 后盾后盾 国际化国际化 的挑战的挑战 管理软件不足，不能达到国际注册管理软件不足，不能达到国际注册 要求的数据和要求的数据和cGMP条件条件 国外制药企业的涉足国外制药企业的涉足 关键的国际制剂人才团队缺乏关键的国际制剂人才团队缺乏 制剂产品国际化的策略制剂产品国际化的策略 开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂 兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的 研发研发 立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作,参与国际参与国际 竞争竞争 建立良好的机制以培养和使用具有跨国管建立良好的机制以培养和使用具有跨国管 理经验的高素质综合性人才理经验的高素质综合性人才 高端制剂产品高端制剂产品 研发的八大策略研发的八大策略 高端制剂产品研发高端制剂产品研发(一一)开发高端制剂产品开发高端制剂产品 替代普通制剂产品，延替代普通制剂产品，延 长产品的生命周期，增长产品的生命周期，增 强国际市场竞争力强国际市场竞争力 开发高端制剂产品开发高端制剂产品 u在专利期满前在专利期满前2-4年进行开发年进行开发 u使用释药技术，提高疗效，减少不良使用释药技术，提高疗效，减少不良 反应，增加新适应症反应，增加新适应症 u延长产品的生命周期延长产品的生命周期 u选择理想的开发合作伙伴，以维持专选择理想的开发合作伙伴，以维持专 利到期后的市场份额利到期后的市场份额 普通制剂和高端制剂普通制剂和高端制剂 销售比例的转换销售比例的转换 产品产品 Effexor Effexor XR Lodine Lodine XL Tegretol Tegretol XR Voltaren Voltaren XR 平均一天两次 平均一天一次 6个月个月 68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%1年年 43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2 年年 23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%缓缓 控控 释释 制制 剂剂 缓控释制剂的研发缓控释制剂的研发 研究周期较短，成功率较高研究周期较短，成功率较高 经济风险小，投资回报率高经济风险小，投资回报率高 技术含量高，便于市场宣传技术含量高，便于市场宣传 开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的 最重要途径之一最重要途径之一 高端制剂产品研发高端制剂产品研发(二二)掌握创新制剂技术平掌握创新制剂技术平 台，实现产品升级换代台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入，将高端制剂产品打入 国际主流市场国际主流市场 IDPCT微丸压片新技术平台微丸压片新技术平台 IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets MCC core Drug layer Coating film Granulating layer Granulating pellets +Coated pellets Excipients Tablets n n n 微丸片微丸片 特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点 遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单 元制剂的特点元制剂的特点:避免局部药物浓度过高，减少刺激避免局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变行为的改变 剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割 n IDPCT技术平台的应用技术平台的应用 咀嚼不便，长期用药的病人咀嚼不便，长期用药的病人 n 儿童每日一次的缓释片剂儿童每日一次的缓释片剂 n 老年痴呆患者的用药老年痴呆患者的用药 n 替代缓控释型混悬剂替代缓控释型混悬剂 n 开发具有知识产权的新制剂开发具有知识产权的新制剂 n n n 盐酸多西环素调释微丸制剂盐酸多西环素调释微丸制剂 1988年澳大利亚年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素药厂开发了盐酸多西环素 迟释胶囊（迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特，该制剂不同于肠溶制剂，其特 点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶 解，因此无上消化道刺激症状解，因此无上消化道刺激症状 由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制 该产品年销售总额高达亿美元该产品年销售总额高达亿美元 释放度（释放度（%）盐酸调释微丸片研究盐酸调释微丸片研究 试制品与参比制剂在胃液中释放度，试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，溶液，50rpm，转篮，转篮 120 100 80 60 40 20 0 参比制剂参比制剂 02 01 03 0 20 40 60 时间（分）时间（分）80 100 120 微丸片制剂生物等效性试验微丸片制剂生物等效性试验 AUC0-t AUC0-inf Cmax Ratio 94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.86.47%86.16%to to 103.41%104.22%87.76%to 97.93%Intra-Subject CV 9.22%9.82%5.63%高端制剂产品研发高端制剂产品研发（三）研发有一定技术（三）研发有一定技术 壁垒和专利保护的制剂壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际实现高端制剂产品国际 化化 质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战 超过超过100个专利个专利 化学稳定性化学稳定性 对潮湿敏感对潮湿敏感 对高温敏感对高温敏感 双重肠溶衣片设计双重肠溶衣片设计