仿制药相关问题.ppt

如何根据文献标准如何根据文献标准 做好仿制药质量研究做好仿制药质量研究 余立余立 仿制药品仿制药品 在国际上，在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为因此又被称为非专利药非专利药。在我国，在我国，仿制药申请是指对国内仿制药申请是指对国内已批准上市已批准上市销售的销售的已有已有国家标准国家标准的原料药与制剂的注册申请。的原料药与制剂的注册申请。（化药（化药6 6类、中药、天然药物类、中药、天然药物9 9类、生物制品类、生物制品1515类）类）药品注册管理办法药品注册管理办法第七十四条：第七十四条：仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用同的治疗作用 仿制药品研究仿制药品研究 研发基调研发基调 比较研究比较研究 研发目标研发目标 不次于被仿制药不次于被仿制药 研发基础研发基础 被仿药的专利、文献及标准被仿药的专利、文献及标准 中国药典中国药典 国外药典（国外药典（EP/USP/BP/JPEP/USP/BP/JP）包括包括 局颁标准（转正标准、地标升国标）局颁标准（转正标准、地标升国标）进口药注册标准进口药注册标准 其他参考资料其他参考资料 研发要求研发要求-已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产首选原研厂产品品作为参比制剂；如不能获得，次选作为参比制剂；如不能获得，次选研究基础较研究基础较好、临床应用较为广泛好、临床应用较为广泛的的首仿厂首仿厂产品作为参比制产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，比，优选质量较好、占市场份额较高优选质量较好、占市场份额较高的产品作为的产品作为参比制剂。参比制剂。比较比较研究的标尺研究的标尺 -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则 原研品原研品 认可度高认可度高 首仿品首仿品 被仿品被仿品 注意注意：可比性可比性-贮存时间大致相同！包装条件相同！贮存时间大致相同！包装条件相同！真实性真实性 保存好发票、标签、批号或照片保存好发票、标签、批号或照片 比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则 研发者困难研发者困难-有些原研药品不易得到有些原研药品不易得到 审评者困难审评者困难-如无对照药品，无法比较杂质如无对照药品，无法比较杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否等同等同 例外例外-主成分纯度主成分纯度99%99%以上，单个杂质以上，单个杂质0.1%0.1%以下，稳定性非常好，以下，稳定性非常好，6 6个月加速无降解趋个月加速无降解趋势势 比较比较研究的标尺研究的标尺 -使用对照药品的矛与盾使用对照药品的矛与盾 药学比较重点：质量与稳定性 对比研究对比检验 研究项目原执行标准 考察方法原法定标准 比较比较研究的范围与方法研究的范围与方法 -考察项目与方法的选择考察项目与方法的选择 物料不同物料不同原料、辅料原料、辅料 分析对象分析对象 工艺不同工艺不同试剂、中间体、副产物试剂、中间体、副产物 设备不同设备不同质材、参数精度质材、参数精度 不全面不全面没的学（复方无有关物质）没的学（复方无有关物质）已有标准已有标准不完善不完善不应学（地标升国标标准）不应学（地标升国标标准）不适用不适用不能学（厂送设备不能学（厂送设备,特定杂质）特定杂质）为什么呢？为什么呢？结合产品生产个性 应 关注标准隐性变化 借鉴同类最新动态 进行纵横向比较 如何在已有文献标准基础上如何在已有文献标准基础上 变化拓展变化拓展 分析工艺、处方异同点 重点落在差异处 为什么要不同 不同点对产品的影响 质量标准随之改变 结合产品生产个性结合产品生产个性 项目项目 原研标准原研标准 拟定标准拟定标准 EP7.0EP7.0 USP34USP34 JP15JP15 含量含量 限度限度 按干燥品计算 150IU/mg 按干燥品计算 150IU/mg 按干燥品计算 150IU/mg （非口服制剂）120IU/mg （口服制剂）按干燥品计算180USP单位/mg 110IU/mg 性状性状 白色或类白色的粉末，有引湿性 白色或类白色的粉末，极具引湿性 白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性 白色至灰棕色的粉末或颗粒 溶解度溶解度 在水中易溶 在水中易溶，在乙醚中不溶 在水中易溶 在水中溶解，在乙醚中不溶 比旋度比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鉴别鉴别 1、电泳法 2、钠盐 1、电泳法 2、钠盐 A、具有抗凝血作用 B、比旋度 C、电泳法：D.钠盐 A、H-NMR B、IC法 C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐 酸碱度酸碱度 5.07.5 0.10g/10ml水 5.07.5 0.10g/10ml水 5.58.0 0.10g/10ml水 5.07.5 0.10g/10ml水 6.08.0 单体单体 混合物混合物 分子量分子量分布分布 组分组分 比例比例 晶型晶型 异构体异构体 结晶水结晶水 主成分主成分 多组分生化药的特点多组分生化药的特点 活性成分的比较活性成分的比较 第一次飞跃第一次飞跃 第二次飞跃第二次飞跃 纯度控制纯度控制 杂质控制杂质控制 杂质谱杂质谱 分析分析 杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁 杂质谱的定义杂质谱的定义 Impurity Profile（杂质谱杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。的总的描述。Click to edit title style 选择选择 最优最优 物质物质 守恒守恒 杂质杂质 归属归属 比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致，一致或基本一致，物质基础相同与否决定仿制药可否桥接物质基础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的安全有效性结果已上市药品的安全有效性结果 杂质谱杂质谱 分析的分析的 意义意义 杂质谱分析杂质谱分析 已鉴定杂质已鉴定杂质 Identified Impurity 特定杂质特定杂质 Specified Impurity 潜在杂质潜在杂质 Potential Impurity 毒性杂质毒性杂质 Toxic Impurity 已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质 在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己限度标准自己限度标准的杂质。已鉴的杂质。已鉴定或未鉴定定或未鉴定 理论推测在理论推测在生产或贮藏生产或贮藏过程中可能过程中可能产生的杂质产生的杂质实际产品中实际产品中不一定存在不一定存在 具强烈不具强烈不良生物作良生物作用的杂质用的杂质 新方法新方法 分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）舒巴坦钠）原方法原方法 中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，2009，34：734 在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法 强制降解试验评价方法分离能力强制降解试验评价方法分离能力 粗品强制降解粗品强制降解（工艺杂质工艺杂质+降解杂质降解杂质）强制降解条件的强制降解条件的摸索摸索控制控制 以杂质增长以杂质增长10%20%为最佳为最佳 各峰分离程度的考察各峰分离程度的考察比较比较 色谱系统的色谱系统的评价评价 以图谱和数据为基础以图谱和数据为基础，针对实验目的针对实验目的，作出作出相应相应的结论的结论！杂质谱的比较方法选择最优杂质谱的比较方法选择最优 柱串联技术柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根，通过将一根SCXSCX（阳离子交换）短柱与一根（阳离子交换）短柱与一根MG MG C C1818长柱串长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。联就可以简单达到将其分离的目的。原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18C18长柱中，从长柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGC18MGC18长柱中疏水性基团间的相互长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2 2短柱（它可与阴离子发生交换作短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。物质达到更好的分离效果。杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补 不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同检测器（不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法不同原理的方法 -分离或检测分离或检测 杂质谱的比较杂质谱的比较 平行列表、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较 报告新杂质（个数、单个最大、总量）报告新杂质（个数、单个最大、总量）单一新杂质量（单一新杂质量（0.1%？、0.2%？）新杂质总量所占比例新杂质总量所占比例 峰序号峰序号 溶剂峰溶剂峰 对照药对照药 峰峰/量量 自制品自制品 峰峰/量量 峰性质峰性质 新增杂质总量新增杂质总量 1 0.2 0.2 0.2 溶剂峰 2 2.2/0.2%3 4.2/0.2%新增杂质 4 8.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质 5 11.8/0.5%苯乙胺 6 18.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量 1.2%1.0%0.7%杂质峰的归属杂质峰的归属 平行列表、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较 杂质来源杂质来源 杂质是什么杂质是什么 物料平衡（计算与归一）物料平衡（计算与归一）新杂质的研究新杂质的研究 药物杂质的可能来源药物杂质的可能来源 1.原料：原料：红霉素红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F 2.中间体：中间体：红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（肟（E）、红）、红霉素霉素 C肟（肟（E）、）、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺 3.副产物：副产物：红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲氨基）去（二甲氨基）-3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、O-甲苯甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉