仿制药申请原料药杂质研究指导原则.ppt

1 药物杂质质控方法与质量标准研究 药物杂质质控方法与药物杂质质控方法与 质量标准的研究质量标准的研究 20112011年年2 2月月 2 一、药物标准研究的几个重要指导原则一、药物标准研究的几个重要指导原则 二、化学药物中杂质控制及测定方法二、化学药物中杂质控制及测定方法 三、药物杂质研究的基本思路三、药物杂质研究的基本思路 主要内容主要内容 3 一、药物标准研究的几个重要指导原则一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则 CHP2010年版二部附录年版二部附录XIX C CHP2010年版二部附录年版二部附录XIX F CHP2010年版二部附录年版二部附录XIX A ICHICH：新原料药的杂质研究指导原则（简称新原料药的杂质研究指导原则（简称 Q3A(R)Q3A(R)）、新制剂的）、新制剂的杂质研究指导原则（简称杂质研究指导原则（简称 Q3B(R)Q3B(R)）FDAFDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 4 SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则：化学药物杂质研究的技术指导原则 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 特点和指导思想：特点和指导思想：为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是对杂质研究作出硬性的机械要求。对杂质研究作出硬性的机械要求。具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。致。不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本指导原则制订的基础。实际情况为本指导原则制订的基础。5 SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则：化学药物杂质研究的技术指导原则 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 内容设置及考虑：内容设置及考虑：总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点，总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点，阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上述研发思路。考上述研发思路。内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方法的规范思路；如何有效控制杂质方法选究方法的规范思路；如何有效控制杂质方法选择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。6 杂质的合理控制杂质的合理控制 A.A.质控限度的考虑质控限度的考虑ICH Q3A(R)ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质控限质控限度度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。合理性依据。某些情况下，某些情况下，“质控限度质控限度”可调高或降低。比如，可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDAFDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。考虑申请者对杂质限度的调整。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 7 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 8 杂质的合理控制杂质的合理控制 B.B.杂质限度的研究方法杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质质控限度控限度”，可参考决策树可参考决策树来制订杂质的合理限来制订杂质的合理限度度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可直接用分离出来的杂质进行。，也可直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法杂质限度研究可以采用下面三种方法:药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 9 杂质的合理控制杂质的合理控制 第一，对比分析法第一，对比分析法 仿制药仿制药（ANDAANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方中原料药的杂质可采用相同的分析方法（如法（如HPLCHPLC研究方法），与研究方法），与FDAFDA已批准的同品种进行已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产参比产品品（RLDRLD）。）。如果无法获得如果无法获得RLDRLD药物，也可与具有相同给药途径的药物，也可与具有相同给药途径的药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。如果原料药杂质水平与果。如果原料药杂质水平与FDAFDA已批准的同品种的杂已批准的同品种的杂质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 10 杂质的合理控制杂质的合理控制 第二，科学文献和主要代谢物法第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。那么该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理控制。通常也认为该杂质已得到合理控制。第三，遗传毒性研究法第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行研究也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 11 杂质的合理控制杂质的合理控制 杂质合理控制的基本原则就是考虑其杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素安全因素。如。如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：到合理控制：-当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDAFDA已已批同类药品的杂质水平批同类药品的杂质水平 -当杂质本身就是原料药的主要代谢物当杂质本身就是原料药的主要代谢物 -当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证充分论证 -当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平毒性研究的杂质水平 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 12 FDA:FDA:对非专利药杂质研究考虑要素对非专利药杂质研究考虑要素 从科学的角度透视从科学的角度透视ANDAsANDAs申请时原料药以及药申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在物制剂的杂质。并在ANDAsANDAs申请时，为原料药申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。杂质标准的建立提供帮助。非专利药物应按照参比产品目录（非专利药物应按照参比产品目录（RLDRLD）设计，）设计，并与创新药物或者被并与创新药物或者被FDAFDA批准的首家制剂治疗批准的首家制剂治疗等效。等效。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 13 原料药原料药 生产工艺变化生产工艺变化 在原料药（在原料药（APIAPI）研发以及放大过程中，合成）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可能发生路线、起始原料和或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。复杂的变化，由此影响了杂质谱。如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。不存在的新杂质。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 14 制剂制剂 处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存条件间的相容性保存条件间的相容性 考察不相容性考察不相容性-二元法二元法 确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制降解进行研究降解进行研究 研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以及包装的影响及包装的影响 研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次分析等。分析等。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 15 研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产物，以预测原料药中可能产生的杂质物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑：考虑：-药物开发过程中各批次产品杂质谱药物开发过程中各批次产品杂质谱 -用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括：质量标准杂质目录应包括：已知特定杂质结构可能已知，也可是未知已知特定杂质结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法性分析描述方法（如：未定性杂质（如：未定性杂质A A，结构未明确，相对保留时间，结构未明确，相对保留时间0.90.9）制剂制剂 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 16 制剂杂质可接受的标准制剂杂质可接受的标准 i.i.对比分析研究对比分析研究 RLDRLD，或者含有相同原料药，以及相同给，或者含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）进行研究囊）进行研究 ii.ii.科学文献以及主要代谢物质科学文献以及主要代谢物质 药典，其他文献药典，其他文献 如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得到控制。到控制。iii.iii.毒性研究毒性研究 药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则 17 制剂杂质可接受的标准制剂杂质可接受的标准