仿制药杂质研究和控制策略—谢沐风(上海药检所)2016.4.ppt

谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所 (1)请将手机调至“振动”档请将手机调至“振动”档(包括闹钟、包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的，谢谢您的配合！配合！(2)请勿交头接耳，保持会场安静。请勿交头接耳，保持会场安静。(3)无需拍照，会后与您分享讲义。无需拍照，会后与您分享讲义。第第2部分：部分：万众瞩目的杂质研究万众瞩目的杂质研究 仿制药研发中杂质研究思路与仿制药研发中杂质研究思路与控制策略控制策略 本人并非想标新立异、哗众取宠，只是本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思考与理性思维，与众人交流如具备了独立思考与理性思维，与众人交流如下，供参考下，供参考（本次仅从宏观阐述（本次仅从宏观阐述）法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古 迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满（现在改（现在改 为日本人了，呵呵为日本人了，呵呵）；英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典 会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花 费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让 他们移花接木地发大财他们移花接木地发大财 而国人仍在苦闷中：而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质为什么拿出愚公移山的精神与杂质 死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的的临床临床 疗效还是与原研药有差距，疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？无法获得医生与患者认可？有这样一个段子有这样一个段子 从宏观讲述杂质对于临床的意义从宏观讲述杂质对于临床的意义 口服固体制剂口服固体制剂 仅是“锦上添花”：仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。高科技”。从宏观讲述杂质对于临床的意义从宏观讲述杂质对于临床的意义 静脉滴注注射剂静脉滴注注射剂 不良反应与杂质基本无关不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵有点儿“颠覆”，呵呵，详细讲述详细讲述）世界卫生组织世界卫生组织N年前就已指出“年前就已指出“能吃药不打针，能吃药不打针，能打针不输液能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，即有七分优点、三分缺点，对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：事件关系较为密切：剂量剂量 剂量（剂量（mg/kg或或mg/m2）给药方案给药方案 疗程；疗程；总剂量总剂量 其他基础特征，如肾功能状态其他基础特征，如肾功能状态 人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；伴随用药伴随用药 药物浓度（如提供了数据）药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关与杂质无关!）导致药物不良反应发生的因素导致药物不良反应发生的因素 摘自摘自ICH通用技术文件通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块：疗效（模块2-临床回顾临床回顾和临床概述；模块和临床概述；模块5-临床研究报告）临床研究报告）2012年本人看到媒体报道：年本人看到媒体报道：挪威人埃玛挪威人埃玛 格里森在格里森在中国日报中国日报撰文，撰文，讲述自己在中国的经历讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止止1瓶液体，而是瓶液体，而是5瓶以上。瓶以上。My God!部分媒体报道（详见所附资料部分媒体报道（详见所附资料）1、过度医疗探因：患者热衷输液、过度医疗探因：患者热衷输液 医院搞创医院搞创收收（来自（来自2014年年01月月09日日17:29 央视新闻央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自（来自 21世纪经济报道世纪经济报道 2013-09-06）正是静脉输液给药方式的滥用才导致：正是静脉输液给药方式的滥用才导致：必然发生的小概率不良反应事件变成了必然发生的小概率不良反应事件变成了绝对值无限增大的大概率事件！绝对值无限增大的大概率事件！这才是问题的根源与核心，这才是问题的根源与核心，所以所以这些不良反应几乎与杂质无关。这些不良反应几乎与杂质无关。(1)相当一部分同仁未能洞察本行业作相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，为高科技行业的核心之处，以为杂质以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！科技！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 (2)未能从制药产业链全局和高度理解专业未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：问题：药化药化药分药分工业药剂学工业药剂学药分药分生生物药剂学物药剂学药理药理/药物代谢药物代谢对广大患者的临对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 (3)因因20062007年间注射剂药害年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为事件，不知从何时开始被认为是杂是杂质所为质所为，从此拉开了对杂质深入研，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！究的大幕！本人臆断产生以上现象的原因本人臆断产生以上现象的原因 已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，已基本呈现“剑走偏锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请（具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请登录“丁香园登录“丁香园-分析技术版分析技术版-杂质研究专栏”阅读本人撰写的杂质研究专栏”阅读本人撰写的文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）文章即可知晓，本次由于时间限制、无法展开）令人遗憾的是：令人遗憾的是：目前国内杂质研究现状目前国内杂质研究现状 我们已经走得太远，以至于忘记了为我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。什么而出发。黎巴嫩著名诗人纪伯伦黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工工 作作 感感 悟悟 令令 人人 欣欣 慰慰 的的 是是 2013年年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑虑。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。穿。无无 独独 有有 偶偶：历经历经2年多筹备、万众期待的美国年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中药品审评与研究中心心(CDER)属下的药品质量办公室属下的药品质量办公室(OPQ)于于2014年年10月正式月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即即过去的质量标准是和数据连在一起，而不是过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。和病人连在一起。今后，质量高不高，不是今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果看标准高不高，而是看对病人的效果”开展合理用药主题宣传教育开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。活动十分重要、十分紧迫。药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。同时，公布了同时，公布了用药十大原则用药十大原则，其中第二条为：，其中第二条为：用药用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。口服不肌注，能肌注不输液的原则。2013年年12月月10日，国家卫生和计划生育委员会在日，国家卫生和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到举行的例行新闻发布会上说到：更令人欣慰的现象更令人欣慰的现象（详见所附资料（详见所附资料）1、2014年年3月，中国医科大学航空总医院在北京月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中各大医院中率先取消了普通门诊输液率先取消了普通门诊输液，剑指，剑指过度输液现象。过度输液现象。2、2014年年8月，月，安徽省卫计委安徽省卫计委下发了下发了关关于加强医疗机构静脉输液管理的通知于加强医疗机构静脉输液管理的通知文件。文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。进行静脉输液的宣传。3、为大医院取消门诊输液叫好！为大医院取消门诊输液叫好！（中国医药中国医药报报 2014年年7月月25日报道）日报道）4、2015年年11月，江苏省卫生计生委发布月，江苏省卫生计生委发布转发转发进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知知，其中规定，其中规定，2016年年7月月1日起，全省二级日起，全省二级以上医院以上医院(除儿童医院除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输全面停止门诊患者静脉输注抗菌药物注抗菌药物;到到2016年底前，全省二级以上医院年底前，全省二级以上医院(除儿童医院除儿童医院)全面停止门诊患者静脉输液。全面停止门诊患者静脉输液。5、