仿制药ANDA申请.pptx

新药开发新药开发 2 1 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向 2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者 3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机 一、新药的战略地位一、新药的战略地位 3 二、二、新新药药研发研发管理管理 1 1、研发团队建设研发团队建设 2 2、信息系统建设信息系统建设：产品选择至少有提前：产品选择至少有提前5 5年的眼光年的眼光，做好详细的做好详细的SWOTSWOT（StrengthsStrengths WeaknessWeakness OpportunityOpportunity ThreatsThreats）分析分析，形成立项报告形成立项报告 3 3、研发支持研发支持：资金：资金、仪器设备仪器设备、场地场地 4 4、研发管理研发管理 建立一个合理的建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来稳定性研究及产品的注册有机结合起来 5 5、业绩考评系统业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结情况进行评估及总结 6 6、研发人员培训研发人员培训：使他们能够掌握多项技能：使他们能够掌握多项技能 4 三、产品选择战略三、产品选择战略 1 1、销售额选择战略销售额选择战略 重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/年年 大型产品大型产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/年年 重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/年年 中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/年年 小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.050.05-0.50.5亿元亿元/年年 2 2、类别选择战略类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力 3 3、药品来源药品来源-仿国外与仿国内相结合仿国外与仿国内相结合 4 4、品牌战略品牌战略-商品名、商标申请储备商品名、商标申请储备 5 四、研究前准备工作四、研究前准备工作 阶段阶段1 1 检索，编制立项报告检索，编制立项报告 阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估 阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估 阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品 阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品 阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购 阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 6 阶段阶段1 1 文献检索，立项报告编制文献检索，立项报告编制 STAGE 1 LITRATURE SEARCH 1.1.专利评估：国外专利、国内专利专利评估：国外专利、国内专利 2.2.市场调查：市场调查：IMSIMS年度报告等年度报告等 3.3.文献检索文献检索 3 3-1 1、国外、国外 USP,EP,BP,JP,USP,EP,BP,JP,PDRPDR(美国医师案头参考手册美国医师案头参考手册),Codex,Martindale,Merck Codex,Martindale,Merck 3 3-2 2、国内、国内 SFDASFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站 4.4.在线检索在线检索 电电子子资料库资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5.FDA 5.FDA CDERCDER（FDAFDA药品评价和研究中心）药品评价和研究中心）生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项报告。7 阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估 STAGE 2 ACTIVE SEARCHING 1.1.进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力国外已上市，质量可靠，有供给能力 2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力国内已上市，质量可靠，有供给能力 3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力 8 阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估 STAGE 3 ACTIVE EVALUATION 评估至少评估至少2 2-3 3家的原料药供应商：家的原料药供应商：国际最新药典适应性国际最新药典适应性 杂质谱分析及稳定性杂质谱分析及稳定性 晶形状态晶形状态 潜在聚合物潜在聚合物、降解物降解物 有机残留有机残留 物理性质物理性质，如堆密度如堆密度，颗粒度颗粒度，热稳定性等热稳定性等 无专利无专利侵犯侵犯 QA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准 9 阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实 STAGE 4 ACTIVE PURCHASING 1 1、合作原料药：至少从两家不同的供应商合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药那里购买原料药，为处方前研究以及所有的为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品检测项目提供足够的样品。2 2、自研原料药：至少能提供自研原料药：至少能提供3 3批以上中试规批以上中试规模样品模样品。10 阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品 STAGE 5 ACTIVE TESTING 最新国际药典标准最新国际药典标准 最新国内药典标准（含部颁标准）最新国内药典标准（含部颁标准）药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准 原研单位内部检测方法（由生产商提供）原研单位内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准 根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法 11 阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购 STAGE 6 INNOVATOR,S PRODUCT PURCHASING 1 1、购买要求：首选原研单位产品购买要求：首选原研单位产品，其其次成员国产品次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品或市场容量最大单位产品。2 2、购买数量购买数量 ：至少要购买每个规格的：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的最小包装和最大包装的3 3个不同批号个不同批号。12 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 STAGE7 INNOVATOR,S PRODUCT TESTING 片剂片剂 1.1.物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的形状 药片的颜色药片的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色 药片上的字母及药片上的字母及符号符号 包装包装量（小包装，中包装和大包装）量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE,LDPE,HDPE,LDPE,塑料，铝塑塑料，铝塑包装）包装）棉球和干燥剂棉球和干燥剂 13 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 片剂片剂 2.2.参照品的检测参照品的检测 物理检测物理检测 平均重量平均重量(weight)，厚度，厚度(thickness)，硬度，硬度(hardness)，干燥失重（干燥失重（LODLOD），脆碎度脆碎度(friability)，崩解，崩解(disintegration)，溶出，溶出(Dissolution)药片的片径，厚度，压痕和形状的评估药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。14 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 胶囊胶囊 1.1.物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊）胶囊的颜色胶囊的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色 胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号 包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）15 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 胶囊胶囊 2.2.参照品的检测参照品的检测 平均重量平均重量 胶囊颜色胶囊颜色 LODLOD(干燥失重干燥失重)显微镜观察（粒度和晶形）显微镜观察（粒度和晶形）溶出溶出 16 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 注射剂注射剂 1.1.物理参数物理参数 应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：形状和澄明度形状和澄明度 包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统盖封系统 玻璃玻璃 HDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）,HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯),塑料塑料 17 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 2.2.参照品参照品的的检测检测 澄明度澄明度 SG(SG(比重比重specific gravity)pHpH 粘度粘度 粒度分布粒度分布 （混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）体积体积 抑菌剂抑菌剂 悬浮颗粒悬浮颗粒 重量重量 堆密度堆密度（无菌粉无菌粉）注射剂注射剂 18 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估 PDRPDR中的处方描述：国际上中的处方描述：国际上PDRPDR（美国，意大利，加（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从FDAFDA网页上获得）网页上获得）对照品进行实际的分析检测对照品进行实际的分析检测 医师案头参考（医师案头参考（Physicians Desk Reference,PDR）19 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 辅料的鉴别辅料的鉴别 颗粒度（较难测定）颗粒度（较难测定）结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同 20 阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测 生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估 评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物主页上列出的对照品生物等效性的参数等效性的参数 溶出曲线溶出曲线 使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或内部的检测方法或内部的检测方法对方法对1212片片（或胶囊或胶囊）参照品进行溶出试验参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线并绘出溶出曲线。21 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 多晶形多晶形（TGA/DTA)颗粒度分布颗粒度分布 多晶形多晶形（DSC-热量法热量法）堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 显微形态显微形态 红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射 晶态晶态 溶解度溶解度（在在2525摄氏度下摄氏度下，不同的不同的pHpH值值）对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查 1.1.物理性质的评估：物理性质的评估：22 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 2.2.化学性质评估化学性质评估 含量含量（HPLC,UV和滴定法的比较和滴定法的比较）破坏性试验破坏性试验 高温高温 酸破坏酸破坏 高湿高湿 碱破坏碱破坏 强光强光 氧化氧化 23 阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 2.2.化学性质评估化学性质评估 降解降解(Degradants)手性纯度手性纯度 杂质谱杂质谱(Impurity Profile)有机残渣（有机残渣（O.V.I）比旋度比旋度(Optical rotation)3 3.内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立 24 五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段 阶段阶段9 9 生产生产模具选择模具选择 阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择 阶段阶段11 11 选择合适的辅料