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慢性肝病及乙肝的防治慢性肝病及乙肝的防治 病毒性肝炎简介病毒性肝炎简介 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按照病原学分类：甲型肝炎（hepatitis A）乙型肝炎（hepatitis B）丙型肝炎（hepatitis C）丁型肝炎（hepatitis D）戊型肝炎（hepatitis E）庚型肝炎或者 输血传播病毒？病毒性肝炎的基本情况病毒性肝炎的基本情况 病原学分类 传播途径 发病病程 共同临床症状 疾病预后 hepatitis A 粪-口传播 急性感染 疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸 hepatitis B 血液、体液等肠外传播 慢性感染 疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸 肝硬化及肝细胞癌 hepatitis C 血液、体液等肠外传播 慢性感染 疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸 肝硬化及肝细胞癌 hepatitis D 血液、体液等肠外传播 慢性感染 疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸 肝硬化及肝细胞癌 hepatitis E 粪-口传播 急性感染 疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常、黄疸 乙型肝炎的流行病学乙型肝炎的流行病学 HBV的流行的流行 乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）WHO Fact Sheet 2000 HBV流行与肝细胞癌流行与肝细胞癌（HCC）的发生）的发生 HBV携带者的全球流行情况携带者的全球流行情况 HBsAg 携带者 流行情况 8%资料不全 原发原发HCC的年发生率的年发生率 病例数/100,000 人口 13 310 10150 资料不全 WHO 1999 乙肝病毒感染具有全球性影响 患者队伍庞大 严峻的自然结局 慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能 沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题 免疫接种计划 慢性感染患者的治疗干预 教育推动传播/感染的预防 HBV:一个全球性难题一个全球性难题 HBV的负担的负担 预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂 HBsAg阳性患者:住院机会更多 住院时间更长 保健费用随CHB进展而增加 Pereira.Transfusion 2003;Steinke et al.Gut 2002 HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。传播模式:围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触 传播模式传播模式 WHO Fact Sheet 2000 传播方式的流行情况传播方式的流行情况 在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。WHO Fact Sheet 2000 高危人群高危人群 发生慢性乙型肝炎风险较大的个体：新生儿垂直传播 小于3岁的婴儿 免疫功能不全的个体 接受化疗的患者 血透患者 接受移植患者 HBVHBV感染转归决定于感染时的年龄感染转归决定于感染时的年龄 0102030405060708090100慢性感染慢性感染 有症状的急性感染有症状的急性感染 出生出生 16 个月个月 712 月月 14 岁岁 大龄儿童和成大龄儿童和成年年 人人 感染时的年龄感染时的年龄 WHO 2001 感染结局（感染结局（%）HBsAg阳性患者中，HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。在地中海地区高达90%在亚太地区约为3055%在北欧约为3050%在美国高达40%HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology 2001;2.Funk et al.J Viral Hepat 2002 HBeAg阴性阴性乙肝乙肝的流行状况的流行状况 乙型肝炎病毒与疾病乙型肝炎病毒与疾病 HBV的特征的特征 双链双链DNA病毒病毒 嗜肝病毒嗜肝病毒 4个开放阅读框架个开放阅读框架 高病毒血症高病毒血症 高感染性高感染性 整合到宿主基因组整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用要作用 Ganem,Prince.N Engl J Med 2004 DNA 聚合酶聚合酶 HBV DNA 包含乙肝病毒包含乙肝病毒 表面抗原的表面抗原的 外部脂质包膜外部脂质包膜 内部核心蛋白内部核心蛋白 (HBcAg)HBeAg HBsAg HBV的示意图的示意图 HBVHBV的病毒蛋白的病毒蛋白 前核壳前体蛋白前核壳前体蛋白,HBcAg 和和 HBeAg 核壳核壳 C 前前-S1、前前-S2 和和HBsAg 包膜包膜 S 阅读阅读 框架框架 蛋白质蛋白质 编码编码 P 聚合酶聚合酶 X X 蛋白蛋白 HBV DNA 多聚酶多聚酶 X 蛋白蛋白 1,X 蛋白蛋白 2 cccDNA HBV mRNA 内质网内质网 高尔基体高尔基体 HBV 复制周期复制周期 DNA 依赖聚合酶依赖聚合酶 RNA依赖聚合酶依赖聚合酶 新的细胞 Reproduced from Antiviral Research,Vol 64,Zoulim,pp1-15,Copyright 2004,with permission from Elsevier 胞核胞核 肝细胞肝细胞 HBV HBV 基因型基因型 基因型基因型 主要流行地区主要流行地区 A 欧洲西北部、美国、中部非洲欧洲西北部、美国、中部非洲 B 台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南台湾、日本、印度尼西亚、中国、越南 C 东亚、台湾东亚、台湾、朝鲜、中国、日本、越南朝鲜、中国、日本、越南 D 地中海地区、印度地中海地区、印度 E 西部非洲西部非洲 F 中、南美洲中、南美洲 G 法国、美国法国、美国 Kao et al.J Gastroent Hepatol 2002 HBV基因型的相关含义？基因型的相关含义？与HBV基因型相关的有：临床转归（进展到肝硬化和肝癌)前C区突变的发生率 对于干扰素治疗的应答 Kao et al.J Gastroent Hepatol 2002 疾病进展疾病进展 急性急性HBVHBV感染感染 90%新生儿 2530%儿童 10%成人 进展的慢性肝炎进展的慢性肝炎 肝硬化肝硬化 肝细胞癌肝细胞癌 死亡死亡 失代偿肝硬化失代偿肝硬化 静止的携带者静止的携带者 EASL Consensus Guidelines.J Hepatol 2003;Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)慢性感染慢性感染 1540%爆发性肝衰竭爆发性肝衰竭 2%慢性感染的症状和结局慢性感染的症状和结局 慢性感染期间：血清ALT水平升高 肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展 代偿性肝硬化：肝硬化，但肝功能残留 失代偿肝硬化：肝功能显著减退 肝癌：世界范围内，世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因 死亡：严重的肝损害导致肝衰竭 Hoofnagle,di Bisceglie.N Engl J Med 1997 HBeAg阳性阳性 HBeAg阴性阴性/抗抗HBeHBe阳性阳性 ALT HBV-DNA 正常/轻度慢性乙肝 中/重度慢性乙肝 正常/轻度慢性乙肝 无活动的携带者无活动的携带者 状态状态 HBeAg阴性阴性 的慢性乙肝的慢性乙肝 HBeAg阳性阳性 的慢性乙肝的慢性乙肝 免疫耐受阶段免疫耐受阶段 低病毒复制阶段低病毒复制阶段 再激活阶段再激活阶段 肝硬化 无活动的肝硬化 免疫清除阶段免疫清除阶段 慢性乙肝感染的过程慢性乙肝感染的过程 中/重度慢性乙肝 肝硬化 HBeAg阳性 HBeAg阴性/anti-HBe阳性 HBV自然史：自然史：HBeAg阴性乙肝的形成阴性乙肝的形成 HBV感染的阶段 复制/免疫耐受期 HBeAg 清除 低复制期 HBV再活化 野生型HBV 变异HBV Brunetto.J Hepatol 1991 慢性乙型肝炎的诊断和监测慢性乙型肝炎的诊断和监测 筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性 确定HBV感染 评估 感染状态(急性、恢复或慢性)疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染 感染感染 复制复制 血清学诊断的三个步骤 疾病活动疾病活动 血清标志 HBsAg、抗-HBc、抗-HBe HBeAg、HBV DNA ALT 1 2 3 HBVHBV感染的诊断：利用血清标志感染的诊断：利用血清标志 急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式 B 慢性慢性HBV感染感染 Weeks since exposure Years since exposure 0 5 10 15 20 48 2 4 6 8 10 HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT Ganem,Prince.N Engl J Med 2004 A 急性自限性急性自限性HBV感染感染 Weeks since exposure Years since exposure 0 5 10 15 20 48 2 4 6 8 10 HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT 2004 Massachusetts Medical Society.All rights reserved HBeAg阳性慢性阳性慢性乙肝乙肝的典型病毒学和的典型病毒学和 生物化学标志生物化学标志 HBsAg 检测2次，间隔至少6个月 HBsAg两次均阳性 没有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT 慢性HBV感染 Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准阴性慢性乙肝的诊断标准 HBsAg阳性6个月以上 HBeAg阴性6个月以上 抗-HBe阳性6个月以上 血清HBV DNA可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当 Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)以下考虑治疗：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN HBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测：HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN HBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗:HBeAg阴性、HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因)患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用 Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎治治疗目标、策略的现状疗目标、策略的现状 HBeAg阳性阳性乙肝乙肝治疗目标治疗目标 短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换1 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期 1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBsAg血清转换：血清转换：乙肝乙肝治疗的最终目标治疗的最终目标 HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目