中国药科大学生理药理2016分析.ppt

复习提要复习提要 试题题型：填空：20分（20空）名词解释：20分（10个）简答题：60分（6题）复习重点：复习重点：药物药物(按作用机制按作用机制/临床应用）主要类型分类临床应用）主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应药物主要不良反应 一些重要概念一些重要概念/名词名词 理解是基础，记忆是必须理解是基础，记忆是必须 长期应用抗菌药治疗病原体感染，使长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。病原体对药物的敏感性下降甚至消失。分分固有耐药性固有耐药性和和获得耐药性获得耐药性两类。两类。获得耐药性获得耐药性有更重要的临床意义。有更重要的临床意义。化疗指数化疗指数（CI）：LD50/ED50比值比值。耐药性（耐药性（drug resistance）：）：抗菌药物抗菌药物 a.产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：-内酰胺酶、乙酰转移酶、内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转磷酸转 移酶、核苷酸转移酶。移酶、核苷酸转移酶。b.改变胞浆膜通透性：改变胞浆膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。c.细胞内靶位结构改变：不结合细胞内靶位结构改变：不结合 PBP、DNA解旋酶突变，药物不结合。解旋酶突变，药物不结合。d.自身代谢改变：产生大量自身代谢改变：产生大量PABA。耐药性产生机制：耐药性产生机制：磺胺药是抑菌药，抑制细菌磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合二氢叶酸合成酶成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。繁殖。磺胺药化学磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与相似，可与PABA竞争竞争二氢叶酸合成酶而阻二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。的合成，抑制细菌的生长和繁殖。磺胺药作用机制磺胺药作用机制 氟喹诺酮类氟喹诺酮类(fluoroquinolone)抗菌作用抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。广谱杀菌、高效长效。对对G-、G+菌有效。菌有效。抗菌机制抗菌机制：抑制抑制DNA解旋酶解旋酶，阻碍，阻碍DNA复制。复制。耐药性：耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。与其他抗菌药无交叉耐药。喹诺酮类药物喹诺酮类药物 耐药性机制耐药性机制：（1）细菌）细菌DNA解旋酶突变。解旋酶突变。（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白 变异，改变其通透性。变异，改变其通透性。（3）细菌对药物主动泵出。）细菌对药物主动泵出。喹诺酮类主要不良反应喹诺酮类主要不良反应 1、幼年软骨组织损害、关节痛：幼年软骨组织损害、关节痛：儿童、孕妇禁用。儿童、孕妇禁用。2、光敏毒性。光敏毒性。3、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。4、CNS反应：头痛、头晕、反应：头痛、头晕、CNS兴奋表现兴奋表现。通过抑制细菌细胞壁通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成酶肽聚糖合成酶（又（又称青霉素结合蛋白，称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻碍细的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制 优点：优点：对对G菌的强大杀菌作用；菌的强大杀菌作用；细菌不易产生耐药性；细菌不易产生耐药性；毒性极小。毒性极小。缺点：口服无效（不耐酸），缺点：口服无效（不耐酸），需需 iv 或或 im；抗菌谱窄；抗菌谱窄；过敏；过敏；不耐不耐-内酰胺酶。内酰胺酶。、青霉素、青霉素G特点特点:、青霉素、青霉素G药动学药动学:不耐酸不耐酸，口服吸收少，需注射给药。，口服吸收少，需注射给药。分布广泛分布广泛:主要分布于细胞外液。能分主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄基本以原形经尿排泄，约，约90经肾小管经肾小管分泌，分泌，10经肾小球滤过经肾小球滤过。Drug Synergism：1+1 2 协同作用机制协同作用机制(Mechanisms of Synergism)：1.抑制破坏药物的酶抑制破坏药物的酶（inhibition of drug-destroying enzyme）；）；2.连续阻断作用连续阻断作用(sequential blocking)；3.抑制其他代谢途径的酶抑制其他代谢途径的酶（inhibition of enzymes in different metabolic pathways）。）。头孢菌素作用特点小结：头孢菌素作用特点小结：、头孢菌素类对头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代内酰胺酶一代比一代 稳定；稳定；、肾毒性一代比一代低；肾毒性一代比一代低；、抗抗G+菌作用一代不如一代菌作用一代不如一代，抗抗G菌作用一代比一代强；菌作用一代比一代强；、第四代对、第四代对G、G的抗菌力都很强；的抗菌力都很强；、第三代和第四代都能透入脑脊液；、第三代和第四代都能透入脑脊液；、与青霉素类有协同抗菌作用；、与青霉素类有协同抗菌作用；、与青霉素有部分交叉耐药现象。、与青霉素有部分交叉耐药现象。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 代表药物：代表药物：红霉素红霉素（Erythromycin）药物：药物：红霉素、罗红霉素、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素阿奇霉素、克拉霉素 抗菌机制：抗菌机制：与细菌核糖体与细菌核糖体50s亚基结合，抑亚基结合，抑制转肽作用和制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌的的移位，阻碍细菌的蛋白质合成。产生蛋白质合成。产生速效速效抑菌抑菌作用。作用。红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反应多。应多。氨基甙类药物氨基甙类药物 杀菌药杀菌药:链霉素链霉素（streptomycin）;庆大霉素（庆大霉素（gentamicin）。）。抗菌机制：抗菌机制：1、选择性地、选择性地与核糖体与核糖体30s亚基结合，亚基结合，导致异常无功能的蛋白质合成。影响导致异常无功能的蛋白质合成。影响 蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；2、造成细菌胞膜缺损。、造成细菌胞膜缺损。四环素类药物特点四环素类药物特点 抗菌机制抗菌机制：与核糖体与核糖体30S亚基结合，抑制亚基结合，抑制 aa-tRNA在该位联结，抑制蛋白合成。在该位联结，抑制蛋白合成。抗菌谱：抗菌谱：广谱抑菌药广谱抑菌药(G，G球球/杆菌杆菌)对绿脓杆菌、真菌无效。对绿脓杆菌、真菌无效。支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（斑疹伤寒）之首选药。（斑疹伤寒）之首选药。氯霉素氯霉素（Chloromycetin)抗菌谱：抗菌谱：广谱速效抑菌剂广谱速效抑菌剂。二线抗生素。二线抗生素。对对G,G菌抑制作用强。菌抑制作用强。对立克次体，沙眼衣原体，厌对立克次体，沙眼衣原体，厌O2菌有效。菌有效。抗菌机制：抗菌机制：与核糖体与核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。抑制蛋白合成。氯霉素耐药性氯霉素耐药性产生较慢，较少，且可自动产生较慢，较少，且可自动消失。消失。抗肿瘤药物根据细胞增殖动力学的分类抗肿瘤药物根据细胞增殖动力学的分类：细胞周期非特异性药物：细胞周期非特异性药物：主要杀灭增殖主要杀灭增殖 细胞群中各期细胞，如烷化剂。细胞群中各期细胞，如烷化剂。细胞周期特异性药物：细胞周期特异性药物：仅对增殖周期中仅对增殖周期中 的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成 的药物的药物对对S期作用显著，紫杉醇、长春碱期作用显著，紫杉醇、长春碱 等作用于等作用于M期期。抗肿瘤药物抗肿瘤药物 根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性性，抗肿瘤药可分为两类：抗肿瘤药可分为两类：1.周期特异性药物：周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌巯嘌 呤呤、氟尿嘧啶氟尿嘧啶、阿糖胞苷等阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：长春碱期特异性药物：长春碱、长春新长春新 碱碱、秋水仙碱秋水仙碱、鬼臼毒素鬼臼毒素、紫杉醇紫杉醇;（3）M期和期和G2期特异性药物：紫杉醇期特异性药物：紫杉醇。2.周期非特异性药物：周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以对增殖细胞群的各期以及及G0期细胞都有杀伤作用期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥烷化剂：氮芥、环磷酰胺环磷酰胺、塞替哌塞替哌、亚硝脲类亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素阿霉素、柔柔 红霉素红霉素、丝裂霉素等丝裂霉素等。（3）其他：顺铂其他：顺铂、强的松等强的松等。氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）作用机制：作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿氟尿嘧啶脱氧核苷酸嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与与胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶活性中心活性中心共价结合共价结合，抑制此酶活性抑制此酶活性，使脱氧使脱氧胸苷酸缺乏胸苷酸缺乏，抑制抑制DNA合成；也可掺入合成；也可掺入RNA（作为伪品作为伪品），影响蛋白质合成影响蛋白质合成。临床应用：临床应用：乳腺癌乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治胃肠道肿瘤手术辅助治疗疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）作用机制作用机制:在体内转变为磷酰胺氮芥，与在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。临床应用：临床应用：抗瘤谱广抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。对对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。紫杉醇紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)：作用机制：作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。临床适应症：临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。癌等多种肿瘤也有效。不良反应：不良反应：骨髓抑制（粒细胞、血小板减骨髓抑制（粒细胞、血小板减少），过敏，神经毒性，关节炎，胃肠道反少），过敏，神经毒性，关节炎，胃肠道反应应，脱发。，脱发。肿瘤分子靶向治疗的里程碑：肿瘤分子靶向治疗的里程碑：TKI Gleevec(格列卫格列卫)：Imatinib(伊马替尼伊马替尼)作用机制：作用机制：Gleevec与与ATP竞争性结合竞争性结合BCR-ABL PTK的的ATP结合位点，抑制结合位点，抑制BCR-ABL PTK活性，活性，使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也 抑制抑制PDGFR和和Kit的的PTK。而对正常细胞却无影而对正常细胞却无影 响。因此，高效、低毒、服用方便。响。因此，高效、低毒、服用方便。是第一个是第一个TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。（酪氨酸激酶抑制剂）。胰岛素临床用途胰岛素临床用途 1、糖尿病：适用于各型、糖尿病：适用于各型DM。主要用于：。主要用于：（1）重型特别是幼年型（）重型特别是幼年型（I型型DM）；）；（2）经饮食控制或口服降糖药无效者；）经饮食控制或口服降糖药无效者；（3）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或