中枢平衡消除PM2.5(自由基)的致毒效应.doc

中枢平衡消除PM2.5（自由基）产生的致毒效应 邓和平2013.03 在中枢平衡状态下，人体为中和外环境侵入的过多的自由基，而正反馈人体生产更多的抗氧化物质（酶类清除剂和非酶类清除剂），由于其特殊的分子结构,抗氧化物质能给出一个电子给自由基自身不会形成有害的能引发链式反应的危险物质。人体由此产生强大的抗氧化能力，并通过人体自身的抗氧化物质全力迅速清除对人体有害的自由基，确保人体组织和细胞的活力、安全、和功能正常。 一、PM2.5可吸入颗粒物通过自由基对细胞产生急性致毒效应 PM2.5主要通过自由基产生细胞急性致毒效应。研究表明，颗粒物中含多种无机物和有机物，它们在空气中经紫外辐射，会形成自由基，并引发自由基链反应，形成更多的自由基，进而形成更多的过氧化物。在一定条件下，过氧化物在体内氧化分解，并通过脂质过氧化作用破坏细胞膜和损伤DNA，导致很高的细胞毒性。过氧化物和自由基必须被过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等分解，否则会引起急性中毒甚至死亡。尽管具有较大毒性的多环芳烃类物质能在紫外辐射下降解，但光辐射可诱导多环芳烃类物质产生自由基而具有更高细胞毒性。急性细胞毒性往往表现为活性氧的爆发，而水溶性过渡金属元素又可诱导过氧化物产生自由基、活性氧。因此，细胞毒性与其中水溶性过渡金属元素含量相关。通过研究发现，酸性较强的市区大气颗粒物粒子中的Fe、Cr、Mn化合物比郊区中的易溶于水，且辐射后的颗粒物比未辐射的含有较多的过氧化物和自由基，并显示出更高的细胞毒性。可见大气颗粒物中可溶性过渡金属盐和过氧化物是诱导细胞自由基毒性的因素。 二、自由基对生命大分子的损害 自由基具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力，能通过氧化作用攻击体内的生命大分子，如核酸、蛋白质、糖类和脂质等，使这些物质发生过氧化变性、交联和断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体的组织破坏和退行性变化。 OH·是最活泼、毒性最大的自由基。它可和活细胞中的任何分子发生反应而造成损伤，而且反应速度极快，被破坏的分子遍及糖类、氨基酸、磷脂、核苷和有机酸等。 O2－·可使核酸链断裂、多糖解聚及不饱和脂肪酸过氧化作用，进而造成膜损伤、线粒体氧化磷酸化作用的改变等。 H2O2能使少数酶的-SH（巯基）氧化失活。因为H2O2能迅速穿过细胞膜，而O2－·不能，在细胞内的H2O2能与Fe2+ 或Cu2+ 离子反应生成OH·，这是H2O2毒性的真正原因。 1．自由基对核酸的损害 例如，氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接链的断裂、核糖的氧化和磷酸质键的断裂等。从而产生遗传突变，严重受损的不能修复，导致细胞死亡。 2．自由基对蛋白质的损害 ROO·可使蛋白质分子发生交联，生成变性的高聚物。其他自由基则可使蛋白质的多肽链断裂，并使个别氨基酸发生化学变化 。自由基可改变酶蛋白的化学结构，导致酶生物活性的丧失。 3．自由基对糖类的损害 自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基，导致DNA主链断裂或碱基破坏，还可使细胞膜低聚糖链中糖分子羟基氧化，生成不饱和的羰基或聚合成双聚物，从而破坏细胞膜上的多糖结构，影响细胞免疫功能的发挥。 4．自由基对脂质的损害 脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏，发生过氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和脂肪酸故极易受自由基破坏。膜磷脂发生过氧化作用，会引起膜中蛋白质及酶的交联或失活，导致膜通透性的变化，严重影响膜的各种生理功能。亚细胞器膜磷脂所含的不饱和脂肪酸比质膜的还多，所以对过氧化反应更为敏感。如细胞内线粒体膜被氧化受损，则能量生成系统受到影响。溶酶体膜若受到破坏则会释放出其中的水解酶，会使细胞内多种物质水解，严重时甚至会造成细胞自溶，组织坏死。由此可见，若自由基对生物膜的破坏很严重，就会引起细胞功能的极大紊乱。 三、pm2.5中的自由基对人体的中远期危害： 1. 导致动脉粥样硬化，引发冠心病、脑血管病、肾病等。现在研究认为，氧自由基可使坏胆固醇氧化，坏胆固醇变得不稳定、不安分，引起血小板聚集、血栓形成、血管壁平滑及细胞增生，并造成血管内膜和内皮细胞损伤，从而导致动脉粥样硬化。如进一步发展，在心脏引发冠心病，在脑部引发脑卒中，在肾脏引发肾功能不全。 2. 与癌症的发生有直接关系。氧自由基能攻击、侵犯细胞遗传因子DNA，使DNA正常序列发生改变，引起基因突变，导致细胞异常突变而诱发癌症。一些致癌物质就是通过体内代谢活动形成氧自由基，攻击DNA致癌的。 3. 氧自由基是引起衰老的一大原因。有科学家认为，氧自由基是引起衰老的主要原因，样子有机可引起器官、组织和细胞的老化，如皮肤松弛、皱纹增多、骨质再生能力降低、视网膜病变等老化现象。尤其是大脑，耗氧量非常大，又是体内脂肪最丰富的器官，因此会比其他器官产生更多的氧自由基。脑细胞又是最易被氧自由基击中的靶子，一旦氧自由基过多可引起记忆力减退、智力障碍，严重的可诱发老年痴呆症。 4. 氧自由基影响人体免疫功能。氧自由基还攻击人体免疫系统损害有“健康卫士”之称的淋巴细胞，是人体免疫力下降。氧自由基也可扰乱免疫系统，使其“敌我不分”而发生字体免疫性疾病，如红斑狼疮、类风湿性关节炎。 自由基与衰老 自由基是疾病和衰老的元凶 四、雾霾自由基导致人体衰老加快 衰老过程中的种种症状，如过早出现老年斑、皱纹及免疫力下降等，是目前最有说服力。 免疫功能的降低免疫功能是指机体抵抗外来有害物质入侵的能力。人体内的免疫系统包括细胞免疫和体液免疫。自由基作用于免疫系统，会引起人体细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降。因识别能力下降，免疫系统在攻击病原体和异常的细胞时，也侵犯了正常的细胞和健康组织而出现自身免疫性疾病。 2．器官组织细胞的破坏与减少 器官组织细胞的破坏与减少是机体衰老的症状之一。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基引起的脂质过氧化而造成对细胞膜与细胞器膜的损害，改变了生物膜的结构与功能，影响了膜的通透性与流动性，从而导致了膜功能的紊乱，加快机体的衰老。另外，自由基作用于核酸引起的基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误及酶活性的降低。自由基还可与膜上的酶发生作用，影响细胞正常生理功能的发挥。自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。这些结果的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。 3． 生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积 自由基作用于脂质能发生过氧化反应，其氧化的终产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，形成脂褐素。脂褐素不溶于水，不能随着机体的代谢排出体外，在细胞内逐渐堆积。老年斑就是由脂褐素在皮肤的堆积而形成的，老年斑的出现是人体衰老的一个明显的外表象征。随着胶原蛋白的交联聚合，会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减弱，会导致皮肤失去张力，皱纹增多。 脂褐素在脑细胞中的堆积，会出现记忆力的减退或使智力发生障碍，甚至出现老年性痴呆症。眼球晶状体长期暴露于光和氧中，极易发生脂质氧化损伤，导致视网膜模糊，引起白内障。 五、中枢平衡”强力启动人体内源性自由基清除机制 1、提高了酶抗氧化剂在清除自由基过程中的功效 生物体内的酶保护系统主要包括超氧化物歧化酶(SOD) 、过氧化氢酶(CAT) 、谷胱甘肽过氧化物酶(CSH2PX) 等。超氧化物歧化酶(SOD )是一种具有特定生物催化功能的蛋白质,由蛋白质和金属离子组成,主要分布于胞液如线粒体基质中。SOD 能催化O-2发生歧化反应,从而消除体内的O-2 2O-2 + 2H+ →H2O2 + O2- SOD 消除 O-2过程中产生的 H2O2,对机体亦有损害。H2O2 是一种强氧化剂,可氧化抗坏血酸等有机物,过氧化氢酶(CAT) 可消H2O2 ： 2H2O2 →2H2O + O-2 但在细胞中,它主要存在于过氧化体中,而在线粒体及胞浆中产生的H2O2 ,常靠谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2Px)消除。产生的GSSG在谷胱甘肽还原酶作用下又被还原为GSH,继续参加消除活性氧的反应。 2、强化了人体非酶抗氧化剂在清除自由基过程中协同效应 生物体内用于消除活性氧的非酶抗氧化剂有脂溶性维生素E、水溶性维生素C ,尿酸、血浆铜蓝蛋白等。由于生物膜是疏水环境,O-2 在膜中溶解性比在水中好,因此脂溶性维生素E 能清除O-2 ·OH ,防止脂类过氧化造成的损失;生物体内水溶性维生素C 浓度较高时,作·OH 的消除剂;人体血浆中的尿酸,它是·OH 的有力清除剂。血浆中还含有血浆铜蓝蛋白,也能消除O-2 。 3、“中枢平衡”状态下的人体抗氧化物质的工作过程 (1) 自由基主要通过抢夺其它分子上的电子或被夺电子而使自己配对; (2) 当自由基从细胞膜上夺取一个电子后,就产生了另一个新的自由基,并开始了链反应; (3) 电子夺取链反应侵蚀细胞膜,导致细胞完整性的丧失,为癌症及其它疾病打开了方便之门;(4) 在中枢平衡状态下，人体为中和外环境侵入的过多的自由基，而正反馈人体抗氧化物质的生产，由于其特殊的分子结构,抗氧化物质能给出一个电子给自由基自身不会形成有害的能引发链式反应的危险物质。（5）在中枢平衡状态下，人体产生强大的抗氧化能力，并通过人体自身的抗氧化物质全力迅速清除对人体有害的自由基，确保人体组织和细胞的活力、安全、和功能正常。 六、“中枢平衡”抗御雾霾（自由基）的医疗模式（另述） 结论；在中枢平衡状态下，人体为中和外环境侵入的过多的自由基，而正反馈人体生产更多的抗氧化物质（酶类清除剂和非酶类清除剂），由于其特殊的分子结构,抗氧化物质能给出一个电子给自由基自身不会形成有害的能引发链式反应的危险物质。人体由此产生强大的抗氧化能力，并通过人体自身的抗氧化物质全力迅速清除对人体有害的自由基，确保人体组织和细胞的活力、安全、和功能正常。 9