新生儿合理用药.pptx

新生儿合理用药新生儿合理用药 新生儿与药物 （一）药物的吸收 1.口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而不同。如：口服氨苄青霉素新生儿比成人快1倍，但对苯巴比妥、核黄素、磺胺类则吸收慢。2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。3.皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面积与体重之比较成人大，因此皮肤吸收较快，特别是发炎或烫伤的皮肤。如：新霉素治疗烫伤，可致听力减退。4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。（二二）药物分布药物分布 1 1.膜的通透性：新生儿血膜的通透性：新生儿血-脑屏障通透性强脑屏障通透性强，故脑故脑脊液血药浓度比成人高脊液血药浓度比成人高。2 2.蛋白结合率低蛋白结合率低，使游离药物浓度升高使游离药物浓度升高，易导致易导致中毒中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占如：苯妥英钠在新生儿中游离占1111%，而成人占而成人占7 7%。3.3.较高的细胞外液：新生儿体内水分占较高的细胞外液：新生儿体内水分占80%80%（成人占（成人占60%60%）；新生儿细胞外液占）；新生儿细胞外液占40%40%（成人（成人20%20%）。故：新生儿）。故：新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。（三三）药物代谢和排泄药物代谢和排泄 1 1.肝脏微粒体酶发育不完全肝脏微粒体酶发育不完全，故药物代谢慢故药物代谢慢，游游离型浓度高离型浓度高。如：给新生儿氯霉素如：给新生儿氯霉素100100mg/dmg/d，可致可致GrayGray-syndromesyndrome（葡萄糖醛酸转移酶缺乏葡萄糖醛酸转移酶缺乏）：呼吸：呼吸、进食困难进食困难、腹胀腹胀、肌肉松弛肌肉松弛，体重减轻体重减轻，体温低体温低、灰色紫绀灰色紫绀，2424-4848小时内即可死亡小时内即可死亡。2.2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调节功能较差。平衡调节功能较差。药物从乳汁中排泄 （一）乳汁转运机制被动扩散 与药物分子量大小、脂溶性、解离度、血浆和乳汁中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响 1.从母体血液排入乳汁中的药量小于婴儿当天的治疗量，故一般无影响。2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药物酸碱性有关：乳汁pH=7，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药物。从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药，如吗啡如吗啡。硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲可致婴儿甲低低。抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低，故易进入乳故易进入乳汁汁，引起婴儿严重的皮下出血引起婴儿严重的皮下出血，而肝素而肝素、华法林不易进入华法林不易进入乳汁乳汁，故不属于禁用之列故不属于禁用之列。抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。母体缺乏母体缺乏VitBVitB1 1时时，乳汁对于婴儿是有毒的乳汁对于婴儿是有毒的，可可致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味，因为缺乏因为缺乏VitBVitB1 1，碳水化碳水化合物氧化不完全合物氧化不完全，中间产物堆积中间产物堆积。VitBVitB1 1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPPTPP（硫胺素（硫胺素焦磷酸酯），它是焦磷酸酯），它是-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。酮酸氧化脱羧酶的辅酶。如上述新生儿的药代动力学过程与大龄儿或大人有很大差别，用药后可产生某些新生儿特有的反应。常见的有如下：（一）对药物有超敏反应 新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。（二二）药物所致新生儿溶血药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽黄疽和核黄疽 胎儿出生后胎儿出生后2 23 3d d出现生理性黄疽出现生理性黄疽，大约大约2 2周自然消退周自然消退。新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高，加重黄疸加重黄疸，甚或诱发胆红素脑病或核黄疽甚或诱发胆红素脑病或核黄疽。1 1.易引起新生儿溶血或黄疸的药物易引起新生儿溶血或黄疸的药物 见表见表8 8。药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面：药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面：(1 1)溶血：红细胞溶血：红细胞6 6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的机率高发生溶血的机率高。此类新生儿应用水溶性维生素此类新生儿应用水溶性维生素K K、磺胺磺胺类类、萘啶酸萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后，因还原型辅酶因还原型辅酶缺乏缺乏，致红细胞还原型谷胱甘肽水平低致红细胞还原型谷胱甘肽水平低，因而红细胞膜因而红细胞膜和血红蛋白的硫基及含硫基的酶受上述药物的氧化性损害和血红蛋白的硫基及含硫基的酶受上述药物的氧化性损害所致所致。而新生儿维生素而新生儿维生素E E缺乏也可使用维生素缺乏也可使用维生素K K制剂制剂、磺胺磺胺类药物后易导致溶血性贫血类药物后易导致溶血性贫血，而加重黄疽而加重黄疽。(2 2)影响肝细胞处理胆红素的能力：影响肝细胞处理胆红素的能力：胆红素代谢过程中肝细胞膜上特异受体能摄取未结胆红素代谢过程中肝细胞膜上特异受体能摄取未结合胆红素合胆红素，并由载体蛋白将其转运至内网质并由载体蛋白将其转运至内网质，在葡萄糖醛在葡萄糖醛酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素。利福利福平竞争肝细胞膜特异受体平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸转新生霉素有抑制葡萄糠醛酸转移酶的作用移酶的作用，两者均可使游离胆红素增高两者均可使游离胆红素增高。(3)(3)增加胆红素自肠道再吸收：增加胆红素自肠道再吸收：应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被-葡葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆红素水平上升。红素水平上升。2 2.胆红素脑病发病机理胆红素脑病发病机理 迄今对其发病机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红素迄今对其发病机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红素升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的药物，有可能促使胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和药物，有可能促使胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠等药物在体内竟争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红头孢哌酮钠等药物在体内竟争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体内游离脂肪酸增多，而游离脂素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体内游离脂肪酸增多，而游离脂肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药物在新生儿时期要慎肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药物在新生儿时期要慎用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体内有竞争能力的药并不多。内有竞争能力的药并不多。近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林等也无与胆红素竟争白蛋白的能力。等也无与胆红素竟争白蛋白的能力。BrodcrsonBrodcrson曾提出氨苄西林快速曾提出氨苄西林快速推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意这一观点。这一观点。此外快速滴注高渗葡萄糖或碳酸氢钠可使患者血浆渗此外快速滴注高渗葡萄糖或碳酸氢钠可使患者血浆渗透压达到或超过透压达到或超过345345mmolmmolL L，而动物实验表明此数值的血而动物实验表明此数值的血浆渗透压可致胆红素沉积于脑组织诱发胆红素脑病浆渗透压可致胆红素沉积于脑组织诱发胆红素脑病。因此因此，临床用药常以临床用药常以5 5葡萄糖作为稀释液葡萄糖作为稀释液。某些药物孕妇用后可通过胎盘进人胎儿体内产生不同某些药物孕妇用后可通过胎盘进人胎儿体内产生不同影响影响。有文章报道分娩时孕妇用地西伴有文章报道分娩时孕妇用地西伴，其娩出的新生儿其娩出的新生儿胆红素水平超过胆红素水平超过 205205.2 2mol/Lmol/L者达者达2020，机理不清楚机理不清楚。硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出的新生儿胆红素水平高硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出的新生儿胆红素水平高，可能与该药使红细胞变形性低下可能与该药使红细胞变形性低下，红细胞膜破坏有关红细胞膜破坏有关。孕妇应用头孢噻啶孕妇应用头孢噻啶、头孢噻吩钠头孢噻吩钠、氨苄西林氨苄西林、异烟肼异烟肼、利福平利福平、苯妥英钠等具有引起免疫性溶血的药物苯妥英钠等具有引起免疫性溶血的药物，并产生并产生IgGIgG抗体抗体，该抗体可经胎盘进人胎体内使胎儿红细胞致敏该抗体可经胎盘进人胎体内使胎儿红细胞致敏，出生后新生儿出生后新生儿，如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶血血，使黄疽加深加重使黄疽加深加重。3 3.新生儿黄疸的药物治疗新生儿黄疸的药物治疗 (1 1)酶诱导剂：因新生儿肝微粒酶仅为成人的酶诱导剂：因新生儿肝微粒酶仅为成人的1 1一一2 2，故未结合的胆红素不能有效地与葡萄糖醛酸结合故未结合的胆红素不能有效地与葡萄糖醛酸结合，而而致高胆红素血症致高胆红素血症。酶诱导剂可诱导肝细胞微粒体酶诱导剂可诱导肝细胞微粒体，增加葡增加葡萄糖醛酸转移酶的合成萄糖醛酸转移酶的合成，使未结合的胆红素与葡萄糖醛酸使未结合的胆红素与葡萄糖醛酸的结合力增加的结合力增加。肝清除胆红素的能力提高肝清除胆红素的能力提高，其结果是血清其结果是血清游离胆红素水平下降游离胆红素水平下降，一般须用药一般须用药2 23 3d d才开始显效才开始显效。常常用药物为苯巴比妥和尼可刹米用药物为苯巴比妥和尼可刹米，单独应用苯巴比妥疗效比单独应用苯巴比妥疗效比单用尼可刹米好单用尼可刹米好，两药联合应用可提高效果两药联合应用可提高效果。苯巴比妥还可增加肝细胞内蛋白含量苯巴比妥还可增加肝细胞内蛋白含量，使肝细胞膜使肝细胞膜的通透性提高的通透性提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力力。(2 2)抑制溶血过程抑制溶血过程 常用的药物为泼尼松或氢化可的常用的药物为泼尼松或氢化可的松松，但有人认为无效但有人认为无效。用量如下：泼尼松用量如下：泼尼松2 25 5mg/mg/次次，2 23 3次次d d；氢化可的松；氢化可的松10102020mgmgd d，静滴静滴。(3 3)减少胆红素形成减少胆红素形成 近年发现锡原叶琳与胆红素近年发现锡原叶琳与胆红素结构相似结构相似，能抑制微粒体血红素加氧酶能抑制微粒体血红素加氧酶，降低血清胆红降低血清胆红素水平素水平，用于新生儿用于新生儿ABOABO溶血也有效溶血也有效。用量如下：锡原用量如下：锡原卟啉卟啉 0 0.5 5molmolkg(