中国Prader-Willi综合征诊治专家共识(2015)1.pdf

生垡L 型苤查!生!旦箜!鲞箜!塑坠i!鱼丝!：血些!Q!：!：i j：塑!：!标准方案指南中国P r a d e r W i l l i 综合征诊治专家共识(2 0 1 5)中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志编辑委员会P r a d e r W i l l i 综合征(P W S，O M I M1 7 6 2 7 0)又称肌张力低下一智能障碍一性腺发育滞后一肥胖综合征、普拉德威利综合征，由P r a d e r 等于1 9 5 6 年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病【2J。国外不同人群的发病率约为1 1 00 0 0 1 3 00 0 0，我国缺乏流行病学资料3 引。P W S 是症状性病态肥胖的重要病因之一，早期诊断和合理干预对改善患儿的生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要旧7 j。为填补我国P W S 患儿早期识别、合理干预适宜技术的空白，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在广泛讨论的基础上，提出以下P W S 诊治共识以资广大临床医师借鉴。【临床表现】P W S 的临床表现复杂多样，自胎儿期起已有异常表现、并呈现随年龄而异的时序化临床症候群，涵盖了生命过程中生长、发育、代谢等各方面。我国对儿童P W S 已有临床特征研究等报道，但主要为家系或个例报道，其中相对大样本的研究提示中国P W S患者与国际上普遍描述的以西方人群为主体的临床表现不尽相同(表1)。中国P W S 患儿在胎儿期活动减少，新生儿期均存在肌张力低下，婴儿期喂养困难，但只有1 2 9 的患者身材矮小，5 4 8 具有典型面容，3 5 5 表现出自我皮肤损伤旧J。婴儿期营养不良是中国P W S 患儿突出的表现一J。具有广泛代表性的中国儿童P W S 临床特征谱尚待更大样本资料总结。【遗传机制】P W S 为父源染色体1 5 q l1 2-q 1 3 区域印记基因表1P r a d e r W i l l i 综合征不同年龄段的主要临床表现注：由于临床特征具有连续性，为避免重复，表中仅描述相应年龄段的特征性表型D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 7 8-1 3 1 0 2 0 1 5 0 6 0 0 5基金项且：“十二五”国家科技支撑计划项目(2 0 1 2 B A|0 9 8 0 0)通信作者：罗飞宏，2 0 1 1 0 2 上海，复旦大学附,l i i J L 科医院内分泌遗传代谢科，E m a i l：l u o _ t h 1 6 3 c o n万方数据主堡L 型盘盍!Q!生!旦箜!鲞筮!塑蝤!旦!i i 型!：!堕!Q!：y 尘：!：丛生鱼的功能缺陷所致。1 5 q 1 1 2-q 1 3 区域长约6 M b，从染色体长臂远端至着丝粒方向可依次分为远端非印记区域、A n g e l m a n 综合征印记区、P W S 印记区及近着丝粒处断裂点B P l 和B P 2 间的非印记区域4 个亚区。印记中心(i m p r i n t i n gc e n t e r)位于P W S 印记区内S N U R F S N R P N 基因启动子区域，掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换 2 圳。P W S 主要遗传类型包括：1 父源染色体1 5 q 1 1 2-q 1 3 片段缺失(西方P W S 患者占6 5 一7 5)，包括缺失I 型T 1 D(B P l B P 3 间)、缺失型T 2 D(B P 2 B P 3 间)；中国和亚洲人群该型的比例稍高于8 0，要高于西方人群8 她12|。2 母源同源二倍体(m a t e r n a lu n i p a r e n t a ld i s o m y，U P D)导致1 5 q l1 2-q 1 3 区域的父源等位基因缺失(占2 0 一3 0)。3 印记中心微缺失及突变(占1 3)。极少数P W S 患儿(1)由于1 5 号染色体发生平衡易位，尽管保留了S N U R F S N R P N 基因的启动子和编码序列及其转录活性，但患儿仍呈P W S 的典型表现。已有报道指出父源表达的s n o R N A 基因簇S N O R D1 1 6 的缺失可能与P W S 的表型关系密切1 3-1 4 。【诊断】一、临床评分诊断中国儿童的P W S 临床特征与国外不尽相同。制定P W S 临床诊断评分标准时需考虑种族差异旧J。考虑到我国此领域相关研究尚少，现阶段P W S 临床评分标准，推荐仍以参考国际标准为宜。目前国际上通行的P W S 临床评分标准主要根据H o l m 等纠于1 9 9 3 年提出、2 0 1 2 年C a s s i d y 等旧1 修正后的标准：包括6 条主要标准、1 1 条次要标准和8 条支持证据。年龄 3 岁总评分8 分以上，主要诊断标准达5 分即可诊断(表2)。二、分子遗传诊断P W S 临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交(F I S H)、微卫星连锁分析(s h o r tt a n d e mr e p e a t S T R)和甲基化分析等【1 6 。甲基化特异性聚合酶链反应(M S P C R)应用早而广泛，检测符合率I 9 9，但无配套试剂、操作较为繁琐，且无法区分各种缺陷类型；但其价格低廉，对于该实验条件较成熟的单位可作为筛查手段。甲基化特异性多重连接探针扩增(M S-M L P A)通过设计好的多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率9 9，但无法区分U P D 和印记中心甲基化异常，需结合S T R 分析明确诊断并分型。9|。M S M L P A 检测费用相对较贵，但有标准化配套试剂。综合国际已有经验和国情，建议根据所在实验室已有条件和经验选择相应的分子诊断方法(图1)。表2P r a d e r-W i l l i 综合征的临床评分标准标准内容主要标准(1 分项)1 新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差2 婴儿期喂养、存活困难3 1 6 岁间体重过快增加，肥胖、贪食4 特征性面容：婴儿期头颅长、窄脸、杏仁跟、小嘴、薄上唇、嘴角向下(3 种及以上)5 外生殖器小、青春发育延迟，或发育不良、青春期性征发育延迟6 发育迟缓、智力障碍次要标准(0 5 分项)1 胎动减少，婴儿期嗜睡、少动2 特征性行为问题：易怒、情感爆发和强迫性行为等3 睡眠呼吸暂停4 1 5 岁时仍矮小(无家族遗传)5 色素沉着减退(与家庭成员相比)6 与同身高人相比，小手(正常值第2 5百分位数)和小足(正常值第1 0 百分位数)7 手窄、双尺骨边缘缺乏弧度8 内斜视、近视9 唾液黏稠，可在嘴角结痂1 0 语言清晰度异常1 1 自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)I：I S 临床评分J I 临床疑似P W S，但临床J J 耍幼儿期不明原因中枢性符合诊断标准I I 评分不符合诊断标准|l 肌张力低下和喂养困难【3 1染色体G 显带核型分析卜一正常II 甲基化异常伴缺失ll 甲基化异常不伴缺失可基本捧除P W SIl 父源缺失lI 徽卫星分析a r t&誓掣。蔓皇壁璺曼墨lI 翌鲞堡望!壁堕|I 堡翌堡型竺型选择相应单基因突变检I 一测以进一步排除染色体异l常或其他遗传性疾病IP W S：P r a d e r W i l l i 综合征；M S P C R：甲基化特异性聚合酶链反应：M S M L P A：甲基化特异性多重连接探针扩增；a r r a y C G H：微阵列比较基因组杂交；I C：印记中心；U P D：单亲二倍体图1P r a d e r W i l l i 综合征的分子诊断策略【鉴别诊断】不同年龄段的P W S 表现不一，需要按照就诊相应年龄鉴别诊断。万方数据生堡L 型盘查!Q!i 生i 旦筮!鲞筮!塑g!也壁i i 坐：!些!Q!i：!i i，塑!：11 婴儿期的肌张力低下需要与以下疾病进行鉴别：(1)新生儿败血症、中枢神经系统继发性异常如缺血缺氧性脑病；(2)各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良1 型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2 型等；(3)其他遗传综合征如A n g l e m a n 综合征、脆性x 染色体综合征等。2 儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：(1)心理性疾病等所致继发性肥胖；(2)伴有以上类似症状组分的遗传综合征如R e t t 综合征、A l b r i g h t遗传性骨病、C o h e n 综合征、B a r d e t-B i e d l 综合征、A l s t r o m 综合征、U r b a n R o g e r 综合征、C a m e r a 综合征、V a s q u e z 综合征等；(3)染色体缺失或重复类疾病如1 p 3 6、2 q 3 7 3、6 q 1 6 2、1 0 q 2 6、3 p 2 5 3-2 6 2、x q 2 7 2-等。对于经M S M L P A 等甲基化分析未发现阳性结果的患儿，需结合染色体G 显带核型分析及a r r a y C G H 等分析结果，明确是否存在其他原因造成的P W 样表型p 2 0J。【治疗】P W S 的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复理疗、心理、营养、新生儿、眼科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预p 1。一、饮食行为与营养管理早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽(生长抑素类似物)试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。胃减容手术能否用于P W S 尚存争议，有报道该手术后既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，谨慎开展探索性手术治疗。二、性腺发育不良及青春期发育问题的处理P W S 患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激紊l 生性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数出生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。男性隐睾发生率近1 0 0，小睾丸7 6，阴囊发育不全6 9；女性阴唇及或阴蒂发育不全7 6，5 6 发生原发性闭经，4 4 有自发性月经初潮(大多于1 5 岁后才出现)；1 4 有阴毛早现，3 6 发生性早熟。1 隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素(h C G)的应用：男性P W S 性腺功能减退患儿在生后早期(6 个月)经睾酮或h C G 治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下降到阴囊。2 0 1 4 年美国泌尿外科学会共识倾向推荐此类患者采用手术疗法。如果采用h C G 治疗，总量不宜超过1 50 0 0I UL 2 1。由于P W S 患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾，推荐可先试用h C G 治疗。1 2 月龄内患儿h C G 每次2 5 0I U，1 岁以上患儿h C G 每次5 0 0I U，每周肌注2 次，共6 周怛2|，疗效不佳时仍应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为2 岁以内 j，近端型隐睾以手术治疗为宜。2 青春期性激素替代治疗：P W S 患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用