Lynch综合征与子宫内膜癌.ppt

Lynch综合征与子宫内膜癌综合征与子宫内膜癌 Lynch综合征与子宫内膜癌综合征与子宫内膜癌什么是Lynch综合征综合征 Lynch综合征（Lynch syndrome,LS）又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征（hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma,HNPCC），属常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因（mismatch repair gene,MMR）突变导致。依据肿瘤部位分I型（遗传性部位特异性结直肠癌）和II型（伴肠外肿瘤型，包括子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱肾盂肿瘤、胃癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌和脑瘤等）。Lynch综合征女性患者子宫内膜癌的发病风险 子宫内膜癌是LynchII综合征家族中最常见的肠外表现，研究发现约5%的子宫内膜癌患者伴有MMR基因突变，属于Lynch综合征；约40%60%的Lynch综合征女性患者表现为子宫内膜癌。一、一、Lynch综合征的诊断标准 二、二、Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床病理特征 三、三、Lynch综合征相关子宫内膜癌的筛查 四、四、Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床防治措施 Lynch综合征的诊断标准综合征的诊断标准 一、临床诊断标准 阿姆斯特丹（Amsterdam）标准（1991）：适用于典型大家系诊断，未包括Lynch综合征相关的肠外肿瘤。阿姆斯特丹（Amsterdam）标准（1999）：至少有3名家族成员患HNPCC相关肿瘤,其中1人是另外两人的一级亲属 至少连续两代受累 至少1人在50岁以前确诊 必须排除家族腺瘤性结直肠息肉病 肿瘤必须经病理学证实.以上标准需要对先证者至少3代家族成员（包括父系和母系）进行肿瘤家族史的详细调查，并依据病理诊断、死亡证明或医学记录绘制出详细的家系图谱。但是，随着家系的不断缩小，部分人群死亡或失访，单纯依靠家系分析难以满足以上标准，该标准诊断Lynch综合征具有一定局限性；随着肿瘤易感基因筛查的研究进展，通过家族史遴选高危人群进行相关遗传咨询和基因突变的检测已进一步成为筛查Lynch综合征患者的有效途径。（二）临床结合分子检测诊断标准：贝塞斯达（Bethesda）指南（1997）：用于筛选具有遗传家族史患者进行Lynch综合征相关分子检测，通过进行肿瘤微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的检测发现潜在的MMR基因突变携带者。贝塞斯达（Bethesda）指南修订版（2004）：（1）发病年龄50岁的结直肠癌患者；（2）同时或异时患有结直肠癌或其他HNPCC综合征相关性肿瘤的患者；（3）高频MSI（MSI-H）的结直肠癌患者且发病年龄60岁；（4）有1位或以上一级亲属患结直肠癌和HNPCC综合征相关性肿瘤，其中1种肿瘤发病于50岁前；（5）有两位或以上一级或二级亲属患结直肠癌和HNPCC综合征相关性肿瘤。对满足以上任一标准的患者进行MSI分析和MMR蛋白免疫组化（IHC）检测，对MSI-H或IHC检测MMR蛋白表达缺失的患者，进一步行MMR基因突变检测以确定HNPCC综合征的诊断。Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床综合征相关子宫内膜癌的临床病理特征病理特征 1.发病年龄早 Bonadona V研究中Lynch综合征相关子宫内膜癌患者平均发病年龄49岁（26-87岁）；Stoffel E研究中为47.5岁（29-73)岁。2.合并其他部位原发肿瘤 Lynch综合征相关子宫内膜癌患者家系中肿瘤可聚集发生，同时或异时发生其他部位肿瘤，明显高于散发患者，研究发现，33.3%的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者合并其他原发肿瘤，主要为结直肠癌（44%），卵巢癌（22%），乳腺癌（11%），唇癌（11%）和外阴癌（11%），说明Lynch综合征家系中肿瘤不仅累及多个家族成员，而且可能累及同一个体的不同部位。临床上可见子宫内膜癌与结直肠癌或其他肿瘤同时或异时发生。3.Lynch综合征相关子宫内膜癌组织学类型以子宫内膜样腺癌（型）为主（86%-96.3%），大部分为低级别癌（44.2%-70.4%）；同时也包括少数型子宫内膜癌（透明细胞癌、浆乳癌等）。另外，Lynch综合征相关子宫内膜癌累及子宫下段的患者多于散发型，Westin 发现29%的发生于子宫下段的内膜癌患者属于Lynch综合征，这一点与为什么Lynch综合征相关结肠癌多发生于右半结肠一样其机理尚待阐明。4.Lynch综合征相关子宫内膜癌患者预后好于散发型 Hakala研究发现Lynch综合征相关子宫内膜癌患者5年生存率为88%，高于散发型患者（82%）；与天津医科大学总医院的相关研究结果类似，Lynch综合征组5年生存率为96.2%，高于散发型（85.5%）.Lynch综合征相关子宫内膜癌的筛查综合征相关子宫内膜癌的筛查 目前发现的人类MMR基因有hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS1、hPMS2、TGFBR2和hMLH3等，分别位于染色体2p22-p2l、3p213、2q31-q33、7p22、2p16、3p22和14q24.3。主要检测方法包括：MMR蛋白IHC检测、MSI分析、MLH1启动子甲基化分析和MMR基因突变分析。关于Lynch综合征相关子宫内膜癌患者的筛查，依据Amsterdam标准诊断的HNPCC患者可以直接进行MMR基因测序。如果家族史不能严格符合Amsterdam标准，而符合Bethesda指南（2004），则可以先进行MSI和MMR蛋白免疫组化（IHC）检测进行预筛查。（1）IHC能够通过特异性抗体检测MMR蛋白（MLH1,MSH2,MSH6 和PMS2）的表达，但由于截状蛋白的形成，不能精确反映MMR基因的功能。（2）MSI在85-92%家族性肿瘤中检测阳性，但同时也在10-15%散发性肿瘤中检测阳性。如果检测5个微卫星序列中如有2个或以上突变则定义为微卫星灶高度不稳定（MSI-H），通过这种方法，可以检测到93%的MMR基因突变携带者。（3）MLH1启动子甲基化检测能够识别MSI-H是否由表观遗传机制引起而非真正基因突变，当甲基化分析与IHC 及MSI同时进行就能够准确判断是否MMR基因突变。由于MMR基因突变的异质性，并且对每例家族史高危患者都进行突变分析花费高、费时费力，需要专门的知情同意且预期的阳性率较低。因此，对高危患者在进行MMR基因突变分析之前进行上述联合预筛查，再进行基因突变分析更切实有效。Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床综合征相关子宫内膜癌的临床防治措施防治措施 （一）发病前筛查 （二）口服避孕药 （三）预防性手术 发病前的筛查发病前的筛查 由于Lynch综合征家系女性患者子宫内膜癌患病风险较高，对于这类患者进行癌前筛查有一定必要性。但是目前的研究尚未发现特别有效的手段，主要随访筛查的方法包括：1.临床症状体征 大部分子宫内膜癌患者有早期症状，即阴道不规则出血，对于Lynch综合征患者，建议密切随访其以下症状体征：（1）绝经后出血，（2）绝经前不规则阴道出血或月经过多。2.经阴道超声（TVS）TVS可以检测子宫内膜厚度及形态，但是，以往的临床研究发现，TVS对于早期内膜癌存在一定假阴性率，因此TVS对早期子宫内膜癌的筛查效果有限。3.子宫内膜活检 Renkonen对175例Lynch综合征患者进行研究，通过每年子宫内膜活检筛查发现 11例子宫内膜癌和14例子宫内膜增生患者。另一项研究对103例Lynch综合征患者每2-3年行TVS与内膜活检联合筛查，共随访11.5年，随访率97.1%。类似的研究对41例Lynch综合征患者随访22个月，通过宫腔镜下内膜活检发现4例子宫内膜癌患者。关于何时开始进行内膜活检的筛查，普遍认为自30-35岁开始每年一次，或者自家族中子宫内膜癌患者最早发病 年龄之前5-10年开始进行筛查。口服避孕药口服避孕药 口服避孕药中主要含有高效孕激素，因此被认为具有预防子宫内膜癌发生的作用。癌症与甾体激素研究中心的一项多中心研究发现口服避孕药能够降低50%的子宫内膜癌发病风险。LU等研究也发现，对51例Lynch综合征患者应用口服避孕药或者MPA 3个月，子宫内膜病理提示内膜腺体萎缩，间质蜕膜化，子宫内膜增殖标记物KI-67也相应下降。预防性手术预防性手术 NCCN指南提出对于Lynch综合征家系高危患者可以在完成生育后进行预防性全子宫双附件切除，以预防遗传性子宫内膜癌或卵巢癌的发生。Schmeler等对315例Lynch综合征患者进行了近10年的随访，其中6l例预防性行子宫全切除 术和47例预防性行双侧附件切除术患者中无子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的发生；而未行预防性手术的对照组中子宫内膜癌者发生率占33，发生卵巢癌者占5。说明预防性行子宫全切除和双侧附件切除术是预防Lynch综合征患者发生子宫内膜癌和卵巢癌的有效手段。预防性手术的时机:一方面完成生育，另一方面，Bonadona研究发现40岁以前发生子宫内膜癌的几率不超过2%，发生卵巢癌的几率不超过1%，因此该研究建议预防性手术可以在40岁以后进行，如果该患者需要接受结直肠癌的手术，二者也可以同时进行。值得注意的是，预防性手术也有相应的并发症，比如手术风险、术后失去性腺的精神负担以及绝经并发症，尤其年轻患者，术后可能出现精神症状，或是心血管疾病及骨质疏松等。对于这些患者进行激素替代治疗（HRT）能够缓解症状。总结总结 约5%的子宫内膜癌患者为遗传性子宫内膜癌，属于Lynch综合征或HNPCC，肿瘤在家族中聚集发生，而同一个体又可发生多种肿瘤，Lynch综合征家族女性成员患子宫内膜癌的风险甚至超过结直肠癌的风险，临床应该充分关注具有肿瘤家族史、早发型、同时合并其他肿瘤的子宫内膜癌患者，对于符合筛查标准的患者进行遗传咨询及相关分子生物学检测，及时发现Lynch综合征家族，同时对基因突变携带者及高危人群采取相应的防治措施，以期预防遗传性肿瘤的发生，改善预后。谢谢