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AnalgesicsAnalgesics 第八章 第一节 概述 概概 念：念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应。疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。关于疼痛关于疼痛 痛觉传入神经元 痛觉传入神经元 痛感痛感 刺激刺激 中间中间 神经神经元元 P物质物质 P物质受体物质受体 阿片阿片受体受体 内阿片肽内阿片肽 图：痛觉的产生及传导图：痛觉的产生及传导 痛痛 感感 作 用 机 制 随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展 阿片受体的发现阿片受体的发现:2.2.受体的发现：受体的发现：1 1962年，首次证实了脑内存在Morphine 的结合位点 1973年，证实脑内存在阿片受体 1994年，阿片受体分子克隆成功 1.Morphine1.Morphine类药物构效关系的三个特点：类药物构效关系的三个特点：镇痛作用的高效性和高度的选择性 有立体结构特异性（左旋体有效）有特异性拮抗剂（如纳洛酮）阿片受体的分布阿片受体的分布 边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神 活动有关 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管 周围灰质周围灰质与疼痛有关 中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关 延脑延脑孤束核孤束核与咳嗽、呼吸 中枢、中枢交感张力()有关 脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动 -R：镇痛、镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；-R：镇痛镇痛、镇静、缩瞳；-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及 呼吸中枢兴奋；-R：镇痛、平滑肌收缩。阿片受体分型阿片受体分型 主要有,亚型 为G 蛋白偶联型受体 内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对 心血管及胃肠功能的调节作用 通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质 (谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢 内源性阿片肽内源性阿片肽 脑啡肽脑啡肽:甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽 内啡肽内啡肽:-内啡肽 强啡肽强啡肽:镇痛作用机制 1.1.痛觉的产生（痛觉的产生（SPSP基础）基础）2.2.痛阈的形成痛阈的形成 生理状态下，仅有20%-30%的阿片受体被内阿片肽激动，产生生理性镇痛机制 镇痛作用机制镇痛作用机制 镇痛作用的产生镇痛作用的产生 突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化 阻断神经冲动的传递产生镇痛效应 吗啡激动阿片受体 作用部位：脊髓胶质区 丘脑内侧 第三脑室及导水管周围灰质 广义镇痛药广义镇痛药 广义镇痛药分类：广义镇痛药分类：镇痛药 解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物 锐痛锐痛 钝痛钝痛 镇痛药的分类镇痛药的分类 可分三类 阿片生物碱类镇痛药 其他类 人工合成的镇痛药 第二节第二节 阿片生物碱类阿片生物碱类 镇痛药镇痛药 典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物（opioids）特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛 概述概述:阿片生物碱类镇痛药 阿片源于希腊文opium-意为“浆汁”指罂粟果实浆汁的干燥物 公元前 古巴比伦人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方 发展简史：发展简史：发展简史发展简史 1803年 发现吗啡（MorpheusMorphine)-开创从植物中提取有效成分的先例 德国药师德国药师SerturnerSerturner 19世纪中叶 纯生物碱制品已用于临床 1874年 合成二乙酰吗啡（海洛因）（海洛因）morphinemorphine 化化 学学 结结 构构 HO HO NCH3 1 3 4 6 7 8 9 10 14 15 16 17 A B C D O 5 12 P165P165 药动学 口服首过消除明显 皮下、肌内注射吸收较好，血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出 代谢产物吗啡代谢产物吗啡-6 6-葡糖醛酸具更强药理活性，葡糖醛酸具更强药理活性，且且t t1/21/2更长更长 可通过胎盘，也可经乳汁分泌 吗啡吗啡 药理作用药理作用 中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌 心血管心血管 其他其他 作用机制作用机制 临床应用临床应用 镇痛镇痛 心源性哮喘心源性哮喘 止泻止泻 不良反应不良反应 药 理 作 用 中枢神经系统中枢神经系统 其他其他 心血管心血管 平滑肌平滑肌 morphinemorphine （1 1）镇痛作用）镇痛作用 选择性高高 对痛觉以外的其它感觉对痛觉以外的其它感觉 无明显影响，意识清醒无明显影响，意识清醒 镇痛效能高高 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛 对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛 的效果大于神经性疼痛的效果大于神经性疼痛 特特 点点 1.1.中枢神经系统中枢神经系统 与能激动中枢特定部位阿片受体有关（2 2）镇静、致欣快作用）镇静、致欣快作用 有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（欣快症（euphoriaeuphoria）（此作用与病人所处的状态有关）与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关（3 3）呼吸抑制呼吸抑制 降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 使呼吸频率减慢，潮气量减少 剂量依赖性，与给药途径有关，与中枢 抑制药合用，可加重呼吸抑制 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的 抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 （4 4）镇咳作用镇咳作用 镇咳作用强，对各种剧咳均有效 可能与激动延脑孤束核阿片受体有关 缩瞳作用缩瞳作用 对体温的影响对体温的影响 （5 5）其他中枢作用）其他中枢作用 使动眼神经（支配瞳孔的副交感神经）兴奋，引起瞳孔缩小 morphine的缩瞳作用无耐受性 作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点改变，T 略有下降 但长期大剂量应用，体温反而升高但长期大剂量应用，体温反而升高 其他中枢作用其他中枢作用 催吐作用催吐作用 抑制下丘脑释抑制下丘脑释GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血浆降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的浓度等的浓度 兴奋脑干催吐化学感受触发区（CTZ），引起恶心、呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素 GnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素黄体生成素,FSH卵泡刺激素卵泡刺激素 2.2.平滑肌（兴奋）平滑肌（兴奋）胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 引起便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力 抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高 消化液分泌减少 中枢抑制，便意迟钝 平滑肌平滑肌 胆道平滑肌胆道平滑肌 使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro(Atro可拮抗可拮抗)其他平滑肌其他平滑肌 降低子宫张力，延长产程 膀胱括约肌张力，引起排尿困难 支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘 （与促进柱状细胞组胺的释放有关）3.3.心血管系统心血管系统 扩张微血管(促组胺释放)，降低外周阻力(抑制血管运动中枢)Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 （K+激活）对脑循环的影响 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，脑血流量增加，引起颅内压增高 可致体位性低血压 4.4.其他作用其他作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子的分泌 减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用 抑制人类免疫缺陷病毒抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)蛋白诱导蛋白诱导 的免疫反应的免疫反应 扩张皮肤血管扩张皮肤血管 （面颊、颈项、胸前皮肤发红）临床应用 用于其它镇痛药无效的急性锐痛 （如严重创伤、烧伤等)吗啡对平滑肌有兴奋作用吗啡对平滑肌有兴奋作用 1.1.镇痛镇痛:对各种疼痛均有效对各种疼痛均有效 用于内脏绞痛-应加用解痉药（如阿托品）心肌梗塞引起的心绞痛（BP正常）晚期癌痛 按三级止痛的原则制定给药方案 其镇痛作用其镇痛作用 止痛止痛 镇静作用镇静作用 减轻减轻 扩张血管作用扩张血管作用 心脏负担心脏负担 临床应用临床应用 镇痛镇痛 均有利均有利于心梗于心梗的治疗的治疗 意意 义义 疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止 痛，以免掩盖病情，贻误诊断痛，以免掩盖病情，贻误诊断 对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药 注意 机制：机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷 降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，缓解呼吸困难的敏感性，缓解呼吸困难 2.2.心源性哮喘心源性哮喘 心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿左心衰竭突发的急性肺水肿 所致的呼吸困难所致的呼吸困难 在强心苷、氨茶碱强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺 部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用 现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药 阿片类已很少用于止泻阿片类已很少用于止泻 3.3.止泻止泻 用于各型腹泻以减轻症状 如为细菌感染，应加用抗生素如为细菌感染，应加用抗生素 此外，吗啡还可用于复合麻醉 不良反应 一般不良反应一般不良反应 耐受性及依赖性耐受性及依赖性 急性中毒急性中毒 一般不良反应一般不良反应 恶心、呕吐、眩晕 嗜睡，偶见烦躁不安 呼吸抑制，颅内压升高 体位性低血压 便秘 胆绞痛 排尿困难，尿潴留 中枢催吐作用中枢催吐作用 镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用 抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢 扩血管扩血管 胃肠道平滑肌肌张力增加胃肠道平滑肌肌张力增加 中枢抑制中枢抑制 胆道括约肌胆道括约肌收缩收缩 膀胱括约肌收缩膀胱括约肌收缩 耐受性和依赖性耐受性和依赖性 耐受性（耐受性（tolerance)tolerance)应用治疗量morphine2-3周即可 产生明显耐受 停药2周后，机体将恢复对药物的 敏感性 剂量越大、给药间隔越短耐受发生 越快越强 与其他阿片类药物有交叉耐药性 精神依赖最早产生精神依赖最早产生然后产生躯体依赖然后产生躯体依赖 而后将使精神依赖而后将使精神依赖进一步加重进一步加重 躯体依赖躯体依赖 Physical Physical dependencedependence 精神依赖精神依赖 PsychologicalPsychological dependencedependence 依赖性（依赖性（drug dependence)drug dependence)兴奋、失眠、烦躁不安、兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命意识丧失、危及生命 耐受性和依赖性耐受性和依赖性 停药 戒断症状戒断症状 Craving Craving Compulsive Compulsive drugdrug useuse 注注 意意 易于成瘾，易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛故又称为成瘾性镇痛药，使用时应药，使用时应严格严格遵守有关规定遵守有关规定 急性中毒急性中毒 中毒症状：中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样(两侧对称