A7腺激素类似物和子宫内膜异位症-郄明蓉.ppt

促性腺激素类似物与 子宫内膜异位症、肿瘤（GnRH-a，Endometriosis and tumor）四川大学华西二院妇产科四川大学华西二院妇产科 郄郄 明明 蓉蓉 GnRH-a 19711971年年Andrew Andrew SchallySchally 分离、合成获诺贝尔奖分离、合成获诺贝尔奖 稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然是天然100100倍倍 GnRHGnRH-A A国际会议国际会议19881988、19901990、19931993、19961996、19991999、20012001、20032003 诺雷德 Zoladex 作用机理 下 丘 脑 垂 体 卵 巢 GnRH 雌二醇 黄体酮 LH FSH 诺雷德诺雷德(LHRHa)促性腺激素释素类似物（1）GnRH-analogues GnRHGnRH激动剂（激动剂（GnRHGnRH-agonistsagonists）Goserelin Goserelin 戈舍瑞林戈舍瑞林 诺雷德诺雷德 Leuprorelin Leuprorelin 亮丙瑞林亮丙瑞林 抑那通抑那通 Triptorelin Triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 达菲林达菲林 Triptorelin Triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 达必佳达必佳 Buserelin Buserelin 普舍瑞林普舍瑞林 Nefarelin Nefarelin 纳法瑞林纳法瑞林 GnRH-a的作用及应用（1）抑制（抑制（SuppressSuppress）性激素）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆的药物去势”治疗-激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌 GnRH-a的作用及应用（2）阻止（Inhibit）中枢性性早熟中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，8岁，10岁，年龄提前，性激素，GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素，第2性症退化，生长减速 GnRH-a的作用及应用（3）控制（控制（controlcontrol）促性腺激素分泌的动）促性腺激素分泌的动力学力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵子 GnRH-a的作用及应用（4）开发（开发（exploitexploit）对外周组成细胞及细胞因）对外周组成细胞及细胞因子的作用子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 末次用药恢复排卵的日数末次用药恢复排卵的日数 平均为平均为8686天（天（3 3个月左右个月左右）给药量给药量 病例数病例数 20 40 60 80 100 120（天）（天）1.88mg 44 3.75mg 111 79.5+56.7 86.4+26.9 诺雷德Zoladex-适应症 子宫内膜异位症子宫内膜异位症 子宫肌瘤子宫肌瘤 辅助生育辅助生育 内膜变薄内膜变薄 前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 子宫内膜异位症子宫内膜异位症 (Endometriosis)(Endometriosis)子宫内膜异位症定义 经典：子宫内膜在子宫腔以外的部经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位位 生生长长 新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜的部位为生理现象，当异位的内膜反复反复周期性出血周期性出血，形，形 成成 疾病并出现症状时，疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症方能称为子宫内膜异位症 子宫内膜异位症病变的广泛性 身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他壁、外阴阴道、其他 三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型 子宫内膜异位症给患者的 生活带来许多痛苦 83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。58%性生活时发生疼痛。60%每个月出现不规则疼痛。83%正常生活，如工作、社交，受到了负面影响。不育与异位症有相关性。不育妇女中有近40%患子宫内膜异位症。子宫内膜异位症与不孕子宫内膜异位症与不孕 EMS患者中，患者中，30%50 发生不孕发生不孕 不孕症患者中，不孕症患者中，3058合并合并EMS(曹泽毅曹泽毅中华妇产科学中华妇产科学北京北京:人民卫生出社人民卫生出社,1999,1264)EMS伴不孕的可能病因 一、一、解剖异常解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍 EMS伴不孕的可能病因 一、一、解剖异常解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍 二、卵巢功能障碍二、卵巢功能障碍（一）卵泡发育异常卵细胞质量下降 卵巢微环境异常 VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降 （二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS）（三）EMS常伴黄体功能不全 （四）EMS常伴高泌乳素血症 三、子宫内膜异常三、子宫内膜异常（一）子宫内膜结构异常（二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常 整合素整合素 抗层粘连蛋白抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体抗子宫内膜抗体 C3C3补体补体 四、腹腔免疫系统异常四、腹腔免疫系统异常（一）细胞免疫 巨噬细胞（巨噬细胞（5050）、淋巴细胞、）、淋巴细胞、NKNK细胞细胞 巨噬细胞吞噬精子巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖:趋化因子、氧化物、趋化因子、氧化物、ILIL-1 1、TNFTNF、PGPG（二）体液免疫 非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ）器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体）器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体）抗透明带抗体、抗精子抗体抗透明带抗体、抗精子抗体 子宫内膜异位症的治疗目的和方针 减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发 治疗方法 手术手术 药物药物 手术手术+药物药物 腹腔镜手术是最好的治疗 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）反复手术不可取(卵巢损害)手术治疗（1）手术目的：恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率。(2)手术时机 术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 5mm)被遗留被遗留 EM深、隐、被忽略深、隐、被忽略 镜下病变导致复发镜下病变导致复发 新病变的产生新病变的产生 药物与手术联合治疗 术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血，易于 手术清除病灶。术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。尤其期EMS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。药物治疗 常用药物常用药物 作用机制作用机制 E2水平水平 主要副反应主要副反应 孕激素孕激素 假孕疗法假孕疗法 早卵泡期早卵泡期 突破出血突破出血 孕三烯酮孕三烯酮 （丹那唑、（丹那唑、假绝经疗法假绝经疗法 早卵泡期早卵泡期 男性化男性化 内美通内美通）肝损肝损 GnRH-a 垂体降调节垂体降调节 绝经期绝经期 绝经症状绝经症状 骨质疏松骨质疏松 药物选择：个体化 孕激素（Progestin）通过抑制垂体促性腺激素分泌通过抑制垂体促性腺激素分泌,并且并且使得子宫内膜由增生期进入分泌期使得子宫内膜由增生期进入分泌期.诱导诱导EM蜕膜化、萎缩蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效治疗微小病灶有效 主要副反应主要副反应:水滞留水滞留,体重增加体重增加,油性油性皮肤皮肤,痤疮和偶发的轻度多毛症痤疮和偶发的轻度多毛症.抑抑郁和不规则出血郁和不规则出血 口服避孕药 可引发无月经，造成假孕可引发无月经，造成假孕 选用低剂量雌激素避孕药选用低剂量雌激素避孕药 优点是价廉，缓解疼痛优点是价廉，缓解疼痛 缺点是对大病灶无效缺点是对大病灶无效,副作用包括抑郁副作用包括抑郁,体重增加体重增加,以及危险的血栓风险增加以及危险的血栓风险增加 孕三烯酮（Gestrinone）一种中等强度的合成甾体一种中等强度的合成甾体,具有雄激素具有雄激素,抗雌激抗雌激素和抗孕激素活性素和抗孕激素活性.诱导子宫内膜萎缩、闭经诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次半衰期长，可一周两次2.5mg 副作用包括副作用包括:起斑起斑,痤疮痤疮,油性皮肤油性皮肤,液体滞留液体滞留,体重增加体重增加,多毛症多毛症,嗓音改变嗓音改变,短暂的肝脏氨基转短暂的肝脏氨基转移酶升高移酶升高,头痛头痛,胃肠道功能紊乱胃肠道功能紊乱,性欲改变性欲改变,潮潮热热,乳房缩小乳房缩小,紧张紧张,抑郁抑郁,痉挛性疼痛痉挛性疼痛,食欲改变食欲改变 达那唑（Danazol）20世纪世纪70年代标准治疗药物年代标准治疗药物 至至 90年代已被年代已被GnRH-a取代取代 缺点：雄激素作用缺点：雄激素作用,包括包括痤疮、油性皮肤、痤疮、油性皮肤、多毛症多毛症,声音改变声音改变,男性化和体重增加男性化和体重增加 对血脂有影响对血脂有影响 HDL LDL 药物的疗效的比较药物的疗效的比较 达那唑达那唑：卵巢内膜样囊肿仅卵巢内膜样囊肿仅3030萎缩，对腹膜表萎缩，对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。面和卵巢表面的病灶疗效更优。孕三烯酮：孕三烯酮：疗效与达那唑相似。疗效与达那唑相似。GnRHGnRH-a a：对中重度内异症的疗效显著优于前两者，对中重度内异症的疗效显著优于前两者，治疗后治疗后AFSAFS评分下降，肿块直径缩小评分下降，肿块直径缩小5050，但停药仍可能复发。其应用以但停药仍可能复发。其应用以6 6个月疗效优个月疗效优 于于3 3个月，且早期治疗可明显减少复发个月，且早期治疗可明显减少复发。临床上临床上GnRH激动剂种类激动剂种类 化学名化学名 商品名商品名 半衰期半衰期 相对生物强度相对生物强度 戈那瑞林戈那瑞林 高乐肽高乐肽 24分钟分钟 1 Gonadorelin 阿拉瑞林阿拉瑞林 丙乐肽丙乐肽 23小时小时 15 Alaelin 戈舍瑞林戈舍瑞林 诺雷德诺雷德 12小时小时 100 Goserelin(长效长效)醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林 抑那通抑那通 3小时小时 5080 Leuprorelin(长效长效)曲普瑞林曲普瑞林 达必佳达必佳(长效长效)50分钟分钟 70100 Tryptorelin 达菲林达菲林 那法瑞林那法瑞林 4小时小时 200 Natarelin 布舍瑞林布舍瑞林 75分钟分钟 100 Baserelin 可抑制雌激素产生可抑制雌激素产生,将血清雌激素浓度降低将血清雌激素浓度降低并维持至绝经后水平并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点优点:无雄激素副作用无雄激素副作用 无孕激素副作用无孕激素副作用 对血脂无影响对血脂无影响 副作用低雌激素所致副作用低雌激素所致 潮热、阴道干燥潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变，头痛失眠、情绪改变，头痛 诺雷德(戈舍瑞林)GnRHa激动剂副作用的处理激动剂副作用的处理 低雌激素症状 夜间潮热出汗 舒乐安定 阴道干燥，影响性生活 倍美力软膏 欧维亭(E3栓)骨痛 阿法骨化醇 骨化三醇 GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连