cq抗帕金森病解读.ppt

基础医学院 抗帕金森病药 院院 系：医学院系：医学院 授课教师：陈授课教师：陈 秋秋 PINGDINGSHAN University 基础医学院 抗帕金森病药 (Parkinsons disease，PD)又称震颤麻痹又称震颤麻痹。是中枢神经系统常见是中枢神经系统常见慢性慢性、进行进行性性、退行性退行性、变性变性疾病疾病，是椎体是椎体外系外系运动运动功能功能失控失控性疾病性疾病。发病发病年龄多在年龄多在50岁以上岁以上。原发性（帕金森病）：原发性（帕金森病）：病因未明。病因未明。继发性（帕金森综合征）：继发性（帕金森综合征）：抗精神抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、病药、脑炎、脑动脉硬化、COCO、锰、锰中毒、利血平等所致。中毒、利血平等所致。【典型症状典型症状】18171817年年首次报道，首次报道，19531953年年肯定病变部位在黑质和纹状体。肯定病变部位在黑质和纹状体。19601960年发现黑质纹状体中年发现黑质纹状体中DADA含量显著降低含量显著降低，19611961年用年用L L-dopadopa取得良好效果。取得良好效果。【症状症状】静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓、共济失调静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓、共济失调（呈特殊面容、姿势与步态）。严重者伴记忆障碍、痴呆、（呈特殊面容、姿势与步态）。严重者伴记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。生活不能自理，甚至卧床不起。骨骼肌张力增高、震颤、运骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍动障碍。【不同于脑血栓不同于脑血栓】基础医学院【病理病理】黑质病变，黑质病变，DA降低。降低。阿尔茨海默病的妄想图阿尔茨海默病的妄想图 淀粉淀粉样物样物质质 神经纤维纠缠神经纤维纠缠 基础医学院 基础医学院 基础医学院 基础医学院 基础医学院 与脑血栓区别与脑血栓区别 帕金森症状：帕金森症状：一、言语障碍：一、言语障碍：语言不清、说话音调平淡，没有抑扬顿挫、语言不清、说话音调平淡，没有抑扬顿挫、节奏单调。节奏单调。二、感觉异常：二、感觉异常：还会有身体的某些部位出现异常温热或是寒还会有身体的某些部位出现异常温热或是寒冷，出现异常温热感觉的病人多一些，出现在手、脚。冷，出现异常温热感觉的病人多一些，出现在手、脚。三、膀胱刺激症状：三、膀胱刺激症状：患者往往一天中要上洗手间数次，尤其患者往往一天中要上洗手间数次，尤其是夜尿次数多，并因此致失眠。尿意有时是不可遏制的，是夜尿次数多，并因此致失眠。尿意有时是不可遏制的，加上患者本身行动缓慢，很容易导致尿湿裤子。加上患者本身行动缓慢，很容易导致尿湿裤子。四、吞咽困难：四、吞咽困难：除了帕金森病本身造成吞咽障碍以外，各地除了帕金森病本身造成吞咽障碍以外，各地都有一些手术后造成的吞咽障碍。都有一些手术后造成的吞咽障碍。基础医学院 多巴胺能神经元多巴胺能神经元和和胆碱能神经元胆碱能神经元处于平衡之处于平衡之中，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有中，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中病变，使多巴胺能神经元中多巴胺多巴胺含量降低，神含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。帕金森病的病理帕金森病的病理 基础医学院 乙酰胆碱乙酰胆碱 多巴胺多巴胺 乙酰胆碱乙酰胆碱 多巴胺多巴胺 变化变化 基础医学院 Ach 病变病变 拟多巴胺药物拟多巴胺药物 抗胆碱药物抗胆碱药物 DA DA 基础医学院 老年性血管硬化、脑炎后遗症，老年性血管硬化、脑炎后遗症，化学药物中毒（汞中化学药物中毒（汞中毒、毒、Mn2+中毒、中毒、CO中毒及抗精神病药（如氯丙嗪）等中毒及抗精神病药（如氯丙嗪）等。帕金森氏综合征帕金森氏综合征病因病因 未来治疗方向：未来治疗方向：神经保护、神经救护、神经修复。神经保护、神经救护、神经修复。基础医学院 拟拟多巴胺多巴胺类药物类药物 基础医学院 拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物 多巴胺前体药物：多巴胺前体药物：左旋多巴（左旋多巴（L L-dopadopa）：）：补充补充DADA不足。不足。多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂：溴隐亭、培高利特溴隐亭、培高利特 外周外周脱羧酶抑制剂（仅抑外周）：脱羧酶抑制剂（仅抑外周）：卡比多巴、苄丝肼卡比多巴、苄丝肼 单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰司来吉兰 多巴胺多巴胺 1BBB 多巴胺多巴胺（）（）MAO 促释放（主）促释放（主）水解水解 效应效应 R 水解 COMT（+）外周外周 中枢中枢 锥外反应（不良）锥外反应（不良）（+）金刚烷胺金刚烷胺 溴隐亭、培高利特溴隐亭、培高利特 司来吉兰司来吉兰 左旋多巴左旋多巴 基础医学院 左旋多巴（左旋多巴（L-dopa)【机制机制】属属DA前体药，前体药，本身无药理活性本身无药理活性，在脑内转化为，在脑内转化为DA，补充纹状体中补充纹状体中DA不足，提高中枢不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹作用。神经功能，产生抗震颤麻痹作用。（中脑黑质）脱羧（中脑黑质）脱羧 药理作用药理作用 Ldopa DA（补充纹状体（补充纹状体DA不足）。不足）。拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 1.抗帕金森病抗帕金森病 【特点特点】1 1）轻症效果好。）轻症效果好。2 2）肌肉僵直，运动迟缓效好。（震颤差，对痴呆无效）肌肉僵直，运动迟缓效好。（震颤差，对痴呆无效）3 3）起效慢持效长（）起效慢持效长（2 23 3周起效，周起效，1 16 6月获最大疗效）。月获最大疗效）。4 4）综合症也有效。）综合症也有效。注：左旋多巴对氯丙嗪所致注：左旋多巴对氯丙嗪所致PD（急性椎外障碍）无效，（急性椎外障碍）无效，因氯丙嗪因氯丙嗪阻断阻断中枢中枢DADA-R R，中枢中枢AChACh占优，应用抗胆碱药苯占优，应用抗胆碱药苯海索海索。【因氯丙嗪因氯丙嗪阻断了阻断了中枢中枢DADA-R R，左旋多巴不能与，左旋多巴不能与DA-R结合，起不到补充结合，起不到补充DA作用，只能用中枢抗胆碱药作用，只能用中枢抗胆碱药安坦对抗安坦对抗】拟多巴胺药拟多巴胺药 2肝昏迷（肝性脑病）辅助治疗肝昏迷（肝性脑病）辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟化酶作用生成苯乙醇胺和 羟羟苯乙醇胺（伪递质），加重患者意识障碍。用左旋多巴苯乙醇胺（伪递质），加重患者意识障碍。用左旋多巴后，转化为后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。苯乙胺苯乙胺、酪胺、酪胺DADA分解消除（分解消除（氧化）氧化）拟多巴胺药拟多巴胺药（伪递质）（伪递质）（-）肝脏）肝脏 MAOMAO 左旋多巴左旋多巴DANA（真递质）（真递质）蛋白质蛋白质（氨基酸）（氨基酸）-羟化酶羟化酶(羟羟)苯乙醇胺苯乙醇胺大脑障碍大脑障碍(昏迷昏迷)基础医学院 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为在外周经脱羧换化为DA是引是引起不良反应的主要原。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑起不良反应的主要原。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。的用量。【体内过程体内过程】拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 多由左旋多巴在体内生成多由左旋多巴在体内生成DADA所致。所致。1 1胃肠道反应胃肠道反应:厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DADA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。受性，胃肠道反应可减轻。2 2心血管反应心血管反应:部分病人可出现体位性低血压（部分病人可出现体位性低血压（DADA扩张血扩张血管，反馈抑制管，反馈抑制NANA释放释放），表现头晕，偶见晕厥。少数病），表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（人可致心律失常（DADA兴奋心脏兴奋心脏1 1受体所致）。受体所致）。3.3.肝毒性：肝毒性：使黄疸加深，肝功损害加重，所以近年提倡使黄疸加深，肝功损害加重，所以近年提倡左左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴卡比多巴)合用，可减少左合用，可减少左旋多巴剂量，从而减轻其副作用。旋多巴剂量，从而减轻其副作用。【不良反应不良反应】拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 4 4不自主异常运动（开关现象）：不自主异常运动（开关现象）：舞蹈样动作：舞蹈样动作：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作（由于样动作（由于DA补充过度有关，须减量）。补充过度有关，须减量）。开关现象开关现象：少数人久服后，可出现少数人久服后，可出现“开关现象开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。5 5精神障碍精神障碍 失眠、焦虑，幻觉、妄想。其机制与失眠、焦虑，幻觉、妄想。其机制与DA过度兴奋中脑过度兴奋中脑一边缘系统一边缘系统DA-R有关，用氯氮平控制有关，用氯氮平控制（唯一无椎外）。（唯一无椎外）。注：服用左旋多巴注：服用左旋多巴少吃蛋白质（如肉、高蛋白食物），少吃蛋白质（如肉、高蛋白食物），因因氨基酸会影响药物入脑，影响药效。氨基酸会影响药物入脑，影响药效。拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide）外周外周多巴脱羧酶抑制剂（仅抑外周），不易透多巴脱羧酶抑制剂（仅抑外周），不易透BBBBBB。单用对。单用对PDPD无治疗作用无治疗作用（增效剂），（增效剂），主要与左旋主要与左旋多巴制成复方制剂应用。多巴制成复方制剂应用。【联用优点联用优点】提左旋多巴疗效（增效）；提左旋多巴疗效（增效）；减少外周减少外周副作用；副作用；减少左旋多巴用量（减少左旋多巴用量（70-80%）。）。信尼麦（心宁美）信尼麦（心宁美）=左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴 复方苄丝肼（美多巴）复方苄丝肼（美多巴）=左旋多巴左旋多巴+苄丝肼苄丝肼 拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）（神经保护剂）（神经保护剂）为特异性为特异性MAO-BI。（MAO共同参与酪胺和DA的降解。近年研究发现：MAO-B在PD的发病机制中起重要作用。（辅助治疗）司来吉兰司来吉兰+左旋多巴左旋多巴可减少后者剂量和副作用，使可减少后者剂量和副作用，使后者后者“开关开关”现象消失。现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程过多氧化应激过程中中 OH自由基的形式，保护自由基的形式，保护DA神经元，延缓神经元，延缓PD病情病情发展，尤其与发展，尤其与VE合用有望成为早期合用有望成为早期PD首选药。首选药。单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制药（抑制药（MAO-BI）拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）【促释放促释放】机制：促黑质机制：促黑质纹状体纹状体DA神经末稍释放神经末稍释放DA。溴隐亭、培高利特溴隐亭、培高利特【机制机制】均为均为DA-R激动剂（激动剂（D1、D2受体），后者比前者强受体），后者比前者强10倍。倍。其他 拟多巴胺药拟多巴胺药 基础医学院 抗抗胆碱胆碱药药 传统的抗胆碱药如阿托品，也可对抗帕金森病，但传统的抗胆碱药如阿托品，也可对抗帕金森病，但因其外周抗胆碱作用引起的副作用较大，故不用。因其外周抗胆碱作用引起的副作用较大，故不用。现用人工合成的中枢性抗胆碱药（胆碱受体阻断药）现用人工合成的中枢性抗胆碱药（胆碱受体阻断药）基础医学院 苯海索苯海索（benzhe