NSAID与胃肠道损伤(2012版).ppt

非甾体类抗炎药与胃肠损害非甾体类抗炎药与胃肠损害 广东省中医院消化内科 黄穗平 教授 NSAIDNSAID的概念的概念 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 OCOCH3 COOH NSAIDNSAID的历史的历史 1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。NSAID药物 甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利 COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布 常用非甾体类抗炎药 分类 商品名 半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类 乙酰 水杨酸 Aspirin 2-3 小剂量 DU）34 出血 3.09 穿孔 5.93 死亡（并发症相关）7.62 Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35 NSAID与溃疡出血与溃疡出血 溃疡出血组 无并发症溃疡组 *中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p1 NSAID(170)非诺洛酚钙(41)双氯酚酸(461)奈普生(247)舒林酸(43)优布洛芬(173)消炎痛(180)炎痛喜康(226)氟比洛芬(35)酮洛酸(25)酮洛酚(59)阿司匹林(57)病人数病人数（n）临床明显损害临床明显损害 Geis,et al.J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991 溃疡形成溃疡形成 长期服用长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人胃、十二指肠损伤发生率 NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤 间接损伤 COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降 LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集 16 NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。17 NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。18 NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。19 NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）4.直接作用 部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。花生四烯酸花生四烯酸 胃胃 肠道肠道 肾肾 血血 小小 板板 发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞 传统传统NSAID 前列腺素前列腺素 前列腺素前列腺素 COX-2特异性抑制剂的机理特异性抑制剂的机理 COX-2特异特异性抑制剂性抑制剂 COX-1(基础性基础性)COX-2(诱导性诱导性)*21 现有的现有的NSAIDs：发炎发炎、疼痛疼痛 Pain,inflammation 二十四碳烯酸二十四碳烯酸 Arachidonic Acid 环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase 前列腺素前列腺素Prostaglandins 保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜 Maintaining integrityof Gl mucosa 维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能 Maintaining normal kidney And platelet functions 抗炎抗炎 antiinflammatory 镇痛镇痛 analgesic 胃肠粘膜损伤胃肠粘膜损伤 Gl damage 胃脏损害胃脏损害 kidney damage(-)22 NSAID损害的系统作用损害的系统作用 NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复 微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量 自由基增加 粘膜损害 NO 23 NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH2.5 非离子化NSAID 离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害 NSAID损害的局部作用损害的局部作用 胃内pH十二指肠)肠病？胶原性结肠炎 出血(胃十二指肠)IBD复发 穿孔 30 胃肠道不良反应的临床表现(一)1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。31 胃肠道不良反应的临床表现(二)2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。32 胃肠道不良反应的临床表现(三)3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。食道炎 克罗恩病合并穿孔 小肠溃疡 NSAID溃疡的特点溃疡的特点 GUDU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状 女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡 男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗 男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU 低剂量阿斯匹灵的安全性 Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月 41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年 低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组 81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤 Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25 超低剂量的阿斯匹灵也不安全 COX2抑制剂的问世 降低了NSAID相关性不良事件了吗?相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人 Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6 塞来昔布与传统塞来昔布与传统NSAID对比对比 对健康志愿者胃粘膜的损伤对健康志愿者胃粘膜的损伤 人数人数 79名名 分组分组 塞来昔布塞来昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞来昔布塞来昔布 萘普生萘普生/安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂/萘普生萘普生 疗程疗程 短程短程 结果结果 20幽门螺杆菌（）幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：粘膜溃疡率：塞来昔布塞来昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的内窥镜结果的内窥镜结果 Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4):290-5 研究一研究一 特异性COX-2抑制剂安全吗?287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月 4.94.96.46.40 01 12 23 34 45 56 67 7再出血率再出血率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omepradiclofenac+omeprazolezoleP0.05 Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-10 特异性COX-2抑制剂安全吗?222例病人在观察期末行内镜检查 242432320 05 5101015152020252530303535溃疡复发率溃疡复发率colecoxib200mgbidcolecoxib200mgbiddiclofenac+omeprazdiclofenac+omeprazoleole Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43 NSAID相关性溃疡的治疗 NSAID溃疡的治疗溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗 Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID 0 0100100All patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)71 95 100 54*63 79 NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment *P=0.004*P=0.001 Lancaster Smith et al.1991;32:252 PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较 PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较 NSAID溃疡的治疗 PPI vs 硫糖铝 8