9-实体瘤的疗效评价标准.doc

第九章 实体瘤的疗效评价标准 一．WHO标准 1979年世界卫生组织(World Health Organization， WHO) 确定了实体瘤疗效评价标准[1]，并作为通用标准在全世界范围内延用多年。此标准大致内容如下： 1. 肿瘤病灶的分类 （1） 可测量病灶：临床或影像学可测量双径的病灶，包括：皮肤结节、浅表淋巴结、肺内病灶（X线胸片≥10mm×10mm或CT≥20mm×10mm）、肝内病灶（CT或B超测量≥20mm×10mm）。 （2） 单径可测量病灶：仅可测一个径者。 （3） 可评价，不可测量的病灶：微小病灶无法测径者，如肺内粟粒状或点片状病灶、溶骨性病灶。 （4） 不可评价病灶：腔隙积液、放射治疗后无进展的病灶、皮肤或肺内的癌性淋巴管炎等。 2． 疗效评价方法 （1）可测量病灶： l 完全缓解（complete remission，CR）所有病灶完全消失，至少维持4周。 l 部分缓解（partial remission，PR）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和（取病灶最大径，及与其相垂直的径线，二者长度相乘，得到最大垂径乘积，再将各病灶最大垂径乘积相加）缩小50％以上，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50％以上，至少维持4周。 l 无变化（no change，NC）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50％，或增大未超过25％，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足50％，或增大不超过25％，至少维持4周。至少经两周期治疗（6周）才能评价为NC。 l 进展（progressive disease，PD）一个或多个病灶增大超过25％，或出现新病灶。新出现胸、腹水，若细胞学找到癌细胞，应判定为PD。 （2）可评价，不可测量病灶 l CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。 l PR 肿瘤大小估计缩小50％以上，至少维持4周。 l NC 至少经2周期（6周）治疗后，病灶无明显变化，估计肿瘤缩小不足50％，或增大未超过25％。 l PD 出现新病灶，或估计肿瘤增加超过25％。 （3）骨转移病灶 l CR 溶骨性病灶消失，骨扫描恢复正常，至少维持4周。 l PR 溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，至少维持4周。 l NC 病灶无明显变化，至少在治疗开始后8周以上方可评价为NC。 l PD 出现新病灶，或原有骨病灶明显增大，但出现骨压缩、病理性骨折或骨质愈合不作为疗效评定的唯一依据。 （4）不可评价病灶 l CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。 l NC 病灶无明显变化，估计肿瘤减少不及50％，或增大未超过25％，至少维持4周，。 l PD 出现新病灶，或估计肿瘤增加超过25％。而腔隙积液时，如不伴其他病灶进展，只是单纯积液增多）则不能评价为PD。 二．RECIST评价方法 随着WHO标准被广泛采用，人们发现这一评价疗效的方法存在如下问题：①WHO标准中将 “可评价”和“可测量”的概念混为一谈，使得疗效评价出现差异。②缺乏对最小病灶的大小及最少病灶数量的明确规定。③单个病灶进展和肿瘤整体（所有病灶测量的总和）进展的概念界定不清。④目前，高质量CT和MRI及重建技术可以测量病灶的三维直径，使双径测量不再准确。因此，该标准越来越多的影响了不同医疗机构特别是国际性研究组之间对实体瘤疗效评价的统一性。 针对以上问题，1994年欧洲癌症研究与治疗组织( European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC)、美国国立癌症研究所 ( National Cancer Institute， NCI ) 和加拿大NCI在回顾WHO疗效评价标准的基础上，进行了充分的交流和讨论，直至1998年10月取得了一致的意见，在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，新的实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）首次在1999年美国的ASCO会议上报告，并于次年的JNCI[2]杂志上正式发表。以下做简单介绍： 1．肿瘤病灶的测量 （1）肿瘤病灶的定义： l 可测量病灶：至少有一条可以精确测量的径线（记录为最大径），常规检测条件下病灶最大径≥20mm或螺旋CT检测最大径 ≥10mm。 l 不可测量病灶：小病灶（常规检测条件下直径 <20mm或螺旋CT检测最大径 <10mm )和其它真正不可测量的病灶，包括骨病变、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎性乳癌、皮肤/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块、囊性病变等。 注：不再沿用“可评价病灶”概念。所有数据使用标尺或卡尺测量并记录，并以公制米制表示。所有基线测量应该尽可能在接近治疗开始前完成，至少要在治疗开始前4周内。 （2）测量方法： 基线状态和随诊应用同样的技术和方法进行病灶评估。如果影像学方法和临床查体检查同时用来评价疗效时，应以前者为主。 l 临床查体：可触及的表浅病灶如浅表淋巴结或皮肤结节，皮肤病灶应用标尺标记大小制成彩色照片存档。 l X片胸片：肺实质内清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但仍推荐CT扫描的方法。 l CT和MRI：是目前最可靠、重复性最好的疗效评价方法。对于胸、腹和盆腔，常规CT和MRI用10mm或更薄的层厚连续扫描，螺旋CT用5mm层厚连续重建模式完成，而头颈部及特殊部位的扫描方案应个体化制定。 注：CT扫描原则上要求最小的病灶不应该小于2倍的扫描层厚。没有禁忌症的一般应给予静脉对比增强，以区别血管和软组织与邻近肿瘤组织。每次必须再相同的窗位进行病灶测量。建议使用螺旋CT扫描。 l 超声捡查：当试验研究的终点目标为客观肿瘤疗效时，超声波不能用来作为评价手段。仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。 l 内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛应用。但这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。 l 肿瘤标志物：不能单独用来评价疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，治疗后评价CR 时，所有的标志物需恢复正常。 l 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR 和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。若可测量病灶为缓解、稳定但伴有治疗中出现的任何渗出性液体，需细胞学证实有无肿瘤细胞，若找到肿瘤细胞，则应评价为进展。 2．肿瘤治疗疗效评价 （1）基线状态评价： 为了评价客观疗效，对基线状态的肿瘤总负荷进行评估，以便与治疗后的结果进行比较。对于临床药物研究来说，只有在基线状态有可测量病灶的患者才能进入研究。如果可测量病灶为孤立性病灶需要组织/细胞病理学证实。 l 目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多选择5个可测量的病灶，全身病灶数最多10个，作为目标病灶在基线状态评价时测量并记录。目标病灶应根据可测量病灶最大径和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和称为基线状态的最大径之和。 l 非目标病灶：所有其它病灶（或病变部位）作为非目标病灶并在基线状态时记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。 （2）疗效评价标准： l 目标病灶的评价： CR完全缓解：所有目标病灶消失。 PR部分缓解：基线病灶最大径之和至少减少30%。 PD病变进展：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。 SD病变稳定（stable disease）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD。 l 非目标病灶的评价： CR 完全缓解：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。 IR/SD未完全缓解（incomplete response）/病变稳定：一个或多个非目标病灶持续存在和/或肿瘤标志物高于正常。 PD 病变进展：出现新病灶和/或非目标病灶明确进展。 （3）WHO与RECIST方法对于可测量病灶疗效评价标准的异同通过下表简示： 表1 WHO与RECIST方法对于可测量病灶疗效评价标准的比较 WHO RECIST 疗效 (两个最大垂径乘积变化) (最大径总和变化) CR 全部病灶消失，至少维持4周 全部病灶消失，至少维持4周 PR 缩小至少50%，至少维持4周 缩小至少30%，至少维持4周 NC/SD 介于PR和PD之间 介于PR和PD之间 PD 增加超过25% ，或出现新病灶 增加超过20%，或出现新病灶 3． 总疗效评价 (见表2) 表2 总疗效评价 目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效 CR CR No CR CR IR/SD No PR PR Non-PD No PR SD Non-PD No SD PD Any Yes/no PD Any PD Yes/no PD Any Any Yes PD （1）最佳疗效评价： 最佳疗效评价是指治疗开始后到疾病进展/复发之间记录到的最小测量记录值（进展的确定是以研究中的最小值—可能是基线值也可能是有效病例治疗后的最小值为基准）。通常，最好疗效评价包括病灶测量和疗效确认。因全身情况恶化而停止治疗者，虽然没有PD证据，应归类为“症状性恶化”，即使在中断治疗后，也应该尽量记录客观的疾病进展情况。早期进展、早期死亡和不可避免事件的发生因各研究而异，但应该在方案中有明确规定。在难以区分残存肿瘤或正常组织的情况下，评价为完全缓解时，应在确认疗效前进行组织或细胞学活检证实。 （2）肿瘤再评价的频率： 肿瘤再评价的频率在治疗中因方案而定，应该采取与治疗时间相匹配的模式，但是在前后连贯的II期临床试验中，当治疗带来的好处不明了时，每隔6－8周随访一次比较合适，或者通常为治疗时间的2倍，但没有严格规定。 （3）疗效评价的确认： 对客观疗效进行确认的主要目的是避免高估有效率。这在以客观疗效为主要研究终点的试验研究中尤为重要。对于疗效评价为完全缓解或部分缓解的患者，必须在肿瘤首次达到标准后不少于4周后重新测量并得到证实。对于以治疗后生存时间为研究终点的研究并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。 （4）总疗效持续时间：是指从评价为CR或PR之时到第一次明确记录疾病进展或复发的时间。完全缓解时间指从评价为CR之时到第一次明确记录疾病进展或复发的时间。 （5）疾病稳定时间： 是从治疗开始到疾病进展的时间。临床相关疾病稳定时间因不同肿瘤的类型和分级而不同，因此推荐在研究方案中规定评价疾病稳定时间的最小时间间隔。这个时间间隔应该考虑疾病稳定状态给治疗人群带来的预期临床好处。 （6）疗效复阅： 对于以有效率为主要研究终点的临床试验，强调应有本研究组以外的专家或专家组进行疗效复阅。最好同时复阅病人档案和影像学资料。 4． 结果报告 所有进入研究的病人，即使是违背主要治疗方案和不合条件而出组的，都应进行疗效评价。每一个病人均可归入以下一类： l 完全缓解 CR l 部分缓解 PR l 疾病进展 PD l 疾病稳定 SD l 因肿瘤致早期死亡 l 因治疗毒性致早期死亡 l 其它原因致早期死亡 l 无法分类（不能评价或资料不完整） 所有符合入组标准的病人都应包括在有效率的主要分析中。疾病进展和各种原因致早期死亡及无法分类的病人视为治疗无效。无法分类的精确定义因方案不同而异。除外那些违背主要治疗方案的病人（如其他原因致早期死亡、早期中断治疗、未完成主要治疗等），可以对亚组病人进行分析。但是不能从亚组分析中得出治疗效果的结论，而且必须明确报告把病人排除在外的原因。要求提供95％的可信区间范围。