2023年混合性结缔组织病.docx

混合性结缔组织病 [概述] 混合性结缔组织病（mixedconnectivetissuedisease，mctd）是一种以系统性红斑狼疮（sle），系统性硬化（ssc），多发性肌炎／皮肌炎（pm/dm）及类风湿关节炎（ra）等疾病的病症相重叠为特征的风湿性综合征，其突出的特点是在其血清中有很高滴度的斑点型抗核抗体（ana）和抗u1rnp抗体。 该病病因及发病机理尚不明确。mctd的发病与遗传素质，尤其是hla-dr 4、dr5有关。氯乙烯和二氧化硅是目前认为与mctd有关的环境因素。与sle不同，尚未有阳光照射或药物诱发mctd的报道。研究资料说明mctd是一种免疫功能紊乱的疾病，如有极高滴度的抗u1rnp抗体，高球蛋白血症，抑制性Ｔ细胞缺陷，循环免疫复合物存在，组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。有很多表现支持mctd为一个独立的疾病：虽具备多种结缔组织病的重叠病症，但按传统分类标准不能确诊为某种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿常见；mctd有极高滴度的抗u1rnp抗体，而其他抗核抗体滴度不高或阴性；与sle相比，该病网状内皮系统去除免疫复合物的能力正常；血管的病理改变与ssc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄。本病患者免疫调节t细胞发育过程异常，与其他风湿病不同；常有肺动脉伴有轻度纤维化的增生性血管病变。有些患者最终会转变成典型的ssc和sle，故有人认为mctd并非为一个独立性疾病。 发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30-40岁左右出现病症，平均年龄37岁。女性多见，占80%。日本一项研究说明mctd的发病率是2.7%，与之对照，sle的发病率是20.9%，ssc为5.7%，pm/dm为4.9%。我国发病率不明，但并非少见。 [临床表现]mctd患者可表现出组本钱疾病中的各结缔组织病（sle，ssc，pm/dm或ra）的任何临床病症。然而mctd具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。 本病急性发作少见，可以不明原因的发热起病。在疾病的早期，大多数患者主诉乏力，肌痛，关节痛和出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ana，就应该严密观察病情的进展，是否会发生mctd。 1.关节 几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终开展为明确的关节炎，通常伴有ra常见的关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的mctd患者类风湿因子（rf）阳性。 2.皮肤粘膜 大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是mctd患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡，枯燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的mctd患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。 3.肌肉病变 肌痛是mctd常见的病症，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的mctd患者，有时伴高热，其在临床和组织学方面与pm相同，说明疾病活动。 4.心脏 20%的患者ecg不正常，最常见的改变是右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。2023-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下６条标准中如果具备４条或更多，那么可诊断肺动脉高压：⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸ecg示右心室肥厚，⑹ucg示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。 5.肺脏 85%的mctd患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有病症。病症包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸co的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。 6.肾脏 25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1rnp抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在mctd很少发生，通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有病症。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。 7.胃肠道 胃肠道受累是有ssc表现的mctd患者的主要特征。65%以上的患者有病症和食道压力改变，与皮肤损伤的严重程度无关。mctd的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。 8.神经系统 中枢神经系统病变并不是mctd显著的临床特征。与ssc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见病症，多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。mctd的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反响。脑出血少见。 9.血管 中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是mctd特征性的血管病变，组织学改变与ssc所见相似。所有mctd患者有ssc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见灌木丛组织（bushyorganization）。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与ssc所见相同。甲皱毛细血管襻的ssc样改变是mctd与sle的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清viii因子相关抗原水平的升高支持mctd存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现mctd患者中等大小血管闭塞发病率高。 2023.血液系统 75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。60%的患者coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在sle所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数mctd患者有高丙球蛋白血症，33%的igg分子有抗u1rnp特异性。[诊断要点]对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛，手肿胀的患者，如果ana呈高滴度斑点型，抗u1rnp阳性，抗sm阴性者，要考虑mctd的可能，如果抗sm阳性，应首先考虑sle。高滴度抗u1rnp应高度疑心mctd，因为它是诊断mctd必不可少的条件。 1986年在日本东京举行的mctd会议上，sharp，kasukama和alarcon-segoria宣布了各自的诊断标准，1991年kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。 sharp诊断标准（美国）： 1.主要标准（1）严重肌炎（2）肺部受累①co弥散功能小于70%和／或②肺动脉高压和／或③肺活检显示增殖性血管病变（3）雷诺现象或食管蠕动功能减低（4）手指肿胀或手指硬化（5）抗ena≥1：2023，000和抗u1rnp阳性和抗sm阴性； 2.次要标准（1）脱发（2）白细胞减少（3）贫血（4）胸膜炎（5）心包炎（6）关节炎（7）三叉神经病（8）颊部红斑（9）血小板减少（2023）轻度肌炎（11）手肿胀。确诊标准：符合４条主要标准，抗u1rnp滴度>1：4，000及抗sm阴性。 可能诊断：符合３条主要标准及抗sm阴性；或２条主要标准和2条次要标准，抗u1rnp滴度>1：1，000。可疑诊断：符合３条主要标准，但抗u1rnp阴性；或2条主要标准，伴抗u1rnp>1：20230；或１条主要标准和３条次要标准，伴有抗u1rnp>1：20230。 alarcon-segovia诊断标准（墨西哥）： 1.血清学标准抗u1rnp≥1：1600（血凝法）2.临床标准⑴手肿胀⑵滑膜炎⑶生物学或组织学证实的肌炎⑷雷诺现象⑸肢端硬化。确诊标准：血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。 kasukawa诊断标准（日本）：１.常见病症⑴雷诺现象⑵手指或手肿胀2.抗snrnp抗体阳性3.混合病症⑴sle样表现①多关节炎②淋巴结病变③面部红斑④心包炎或胸膜炎⑤白细胞或血小板减少⑵ssc样表现①指端硬化②肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低③食管蠕动减少或食管扩张⑶pm样表现①肌肉无力②血清肌酶水平升高（cpk）③emg示肌源性损害 确诊标准。至少２条常见病症中的１条阳性，抗snrnp抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条以上的病症。 kahn诊断标准（法国）： 1.血清学标准：存在高滴度抗u1rnp抗体，相应斑点型ana滴度≥1：12022.临床标准：手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。 确诊标准：血清学标准阳性，雷诺现象和以下３项中至少２项：滑膜炎，肌炎，手指肿胀。[鉴别诊断]mctd能否作为一个独立的疾病存在。这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据，支持mctd与其他“已确定〞的ctds一样以同样方式定义为独立的疾病。mctd临床和血清学异质性与其他ctds所见相平行。国内学者认为：把临床上具有sle、ssc、pm/dm等重叠病症，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ana及高滴度抗u1rnp抗体的患者，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病（ctds）患者，归属于mctd，即把mctd从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的ctds中区分出来，有着一定的临床意义。对这些患者以小量激素治疗，或可改变疾病的转归，从而获得良好的预后。 mctd可能在某一时期以sle样病症为主要表现，在另一时期又以ssc或pm/dm或ra样病症为主要表现，或最终转为某一特定的ctd。因此，本病需与sle、ssc、pm/dm、ra和原发性枯燥综合征相鉴别（见表1）。 有些患者可出现以下临床表现中的一项或几项：如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病，浆膜炎及血管炎。但这些病症对各个明确的ctds又无诊断上的特异性，另外ana或rf阳性也可在多种疾病中出现。临床上将这类不符合某一明确的弥漫性ctds诊断标准的疾患称为未分化结缔组织病（uctd）。uctd与mctd概念不同，mctd为一独立存在的弥漫性结缔组织病，而uctd目前尚无统一的诊断标准。当患者具有高滴度抗u1rnp但目前并不满足mctd或其他疾病的诊断标准时，有人认为可初步称之为uctd，并应随诊下去。从长期随访结果看，诊为uctd的患者确有一局部在随诊中进展成为某一种弥漫性ctds，如大多数有高滴度抗u1rnp抗体的uctd患者2年内转变为mctd，低滴度抗u1rnp的uctd患者常开展为其他ctds，另外局部患者“长期〞保持一种未分化状态（uctd）。也许随着我们对疾病认识的不断深入，以及免疫学研究的深入对这些“长期〞未分化状态的uctd患者能提出明确的诊断。因此，uctd应保存用来描述那些临床状态：患者有某种ctds的表现，但又符合某种特定的弥漫性结缔组织病（包括mctd在内）的诊断。[治疗方案与原那么]治疗本病以sle、pm/dm、ra和ssc的治疗原那么为根底。 1.雷诺现象。首先注意保暖，防止手指外伤，防止使用振动性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予扩血