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(Fever)第六章第六章 发热发热 (Introduction)第一节第一节 概述概述 发热的典型表发热的典型表现现 体温上升期体温上升期 皮肤苍白、四肢冷厥皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”“鸡皮”恶寒恶寒 寒战寒战 高峰期高峰期 自觉酷热自觉酷热 皮肤干燥、发皮肤干燥、发红红 退热期退热期 出汗、皮肤血管扩出汗、皮肤血管扩张张 发热：由于发热：由于致热原致热原的作用使的作用使调定点上移调定点上移引引起起调节性调节性体温升高（超过体温升高（超过0.50C）。）。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。下实现的。高级中枢高级中枢 视前区下丘脑前部视前区下丘脑前部(POAH)次级中枢次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作延髓、脊髓，对体温信息有整合作用用 调定点学说调定点学说(Set Point,Sp )一、正常体温的相关概念一、正常体温的相关概念(Concepts of normal body temperature)人正常体温人正常体温:腋窝腋窝 3637.4 C 舌下舌下 36.737.7 C 直肠直肠 36.937.9 C 部分动物正常体温部分动物正常体温 马马 37.538.5 骡骡 38.039.0 黄牛、奶牛黄牛、奶牛37.539.5 羊、山羊羊、山羊 38.040.0 猪猪 38.039.5 狗狗 37.539.0 猫猫 38.539.5 禽类禽类 40.042.0 POAH T37.5 T 调定点调定点)生理性体温生理性体温 病理性体温病理性体温 发热发热 (Fever)(体温体温调定点调定点)体温升高体温升高 (0.5 C)月经前期月经前期 生理性生理性 剧烈运动剧烈运动 体温升高体温升高 应激应激 发热发热：调节性体温升高：调节性体温升高-调定点上移调定点上移 病理性病理性 过热过热：非调节性体温升高非调节性体温升高-调定点未调定点未 移动，而是体温调节障碍移动，而是体温调节障碍 中枢损伤中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢产热增多：甲亢 致热原致热原 调节性体温升调节性体温升 高高(0.5 C)体温调节中枢体温调节中枢调定点上移调定点上移 (一一)发热发热 (Fever)过度产热过度产热 散热障碍散热障碍 体温调节中体温调节中枢功能障碍枢功能障碍 被动性被动性体温升体温升 高高(0.5 C)体温超过体温超过 调定点水平调定点水平 (二二)过热过热 (Hyperthermia)过热和发热的比较过热和发热的比较 过热过热 发热发热 无致热原（体内因素无致热原（体内因素 周围环境温度过高）周围环境温度过高）有致热原有致热原 病因病因 调定点无变化或损伤调定点无变化或损伤 效应器障碍效应器障碍 调定点上调定点上移移 发病发病 机制机制 体温可很高，甚至致命体温可很高，甚至致命 体温可较高，有热体温可较高，有热限限 效应效应 物理降温物理降温 对抗致热原对抗致热原 防治防治 原则原则(Causes and mechanisms of fever)第二节第二节 发热的原因和机制发热的原因和机制 一、发热激活物一、发热激活物 (Pyrogenic activator)能激活产内生致热原细胞能激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质产生和释放内生致热原的物质。(一一)发热激活物的概念发热激活物的概念(Concept of pyrogenic activator)发热激活物发热激活物 机体机体 激活产内生致热源细胞激活产内生致热源细胞 内生致热源（内生致热源（EPEP）作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放中枢发热介质的释放 调定点上移调定点上移 体温体温 外致热原外致热原 发热激活物发热激活物（Ep诱导物）诱导物）体内产物体内产物(二二)发热激活物的种类发热激活物的种类 微生物及其产物微生物及其产物 (microbes and their products)非微生物发热激活物非微生物发热激活物 (non-microbe pyrogenic activator)(Category of pyrogenic activator)革兰阴性细菌与内毒素革兰阴性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素革兰阳性细菌与外毒素 病毒病毒 其他微生物其他微生物 微生物及其产物微生物及其产物 外生致热原外生致热原 非微生物发热激活物非微生物发热激活物 抗原抗原抗体复合物抗体复合物 (Ag-Ab complex)非传染性致炎刺激物非传染性致炎刺激物 (noninfectious inflammation-genesis irritants)致热性类固醇致热性类固醇 (steroid)发热发热 感染性感染性 发热发热 由病原微生由病原微生物引起物引起 非感染性非感染性 发热发热 由病原微生物由病原微生物以外因素引起以外因素引起 二、内生致热原二、内生致热原 (Endogenous pyrogen)产内生致热原细胞在发热激活产内生致热原细胞在发热激活物的作用下物的作用下，产生和释放的能引起产生和释放的能引起体温升高的物质体温升高的物质。(一一)内生致热原的概念内生致热原的概念(Concept of endogenous pyrogen)(二二)内生致热原的种类内生致热原的种类(Category of endogenous pyrogen)白细胞介素白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)干扰素干扰素(interferon,IFN)白细胞介素白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)1 白细胞介素白细胞介素-1（IL-1）产生产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞星状细胞，肿瘤细胞 等等 属多肽类物质，属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑，作用于下丘脑外侧的受体外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠阻断剂为水杨酸钠 不耐热、不耐热、70oC、30min丧失活性丧失活性 支持依据：支持依据：微电泳法：微电泳法：提纯提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率热敏神经元放电频率 散热散热 T 冷敏神经元放电频率冷敏神经元放电频率 产热产热 IL-1给鼠、兔给鼠、兔iv 发热发热 小剂量小剂量 单相热单相热 大剂量大剂量 双相热双相热 ET引起的发热中，循环内也有大量引起的发热中，循环内也有大量IL-1 2 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性丧失活性。支持依据：支持依据：TNF iv 发热，可被发热，可被布洛芬阻断布洛芬阻断 一般剂量一般剂量 单相热单相热 大剂量大剂量 双相热双相热 脑室内注射脑室内注射 发热，并伴有发热，并伴有PGE 3 干扰素：（干扰素：（IFN）由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是的是IFN、IFN；不耐热、；不耐热、600C、40min可灭活可灭活。支持依据：支持依据：IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；性；可引起脑内或组织切片中可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。含量升高。4 白细胞介素白细胞介素-6（IL-6）由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱诱导。导。支持依据：支持依据：IL-6能引起各种动物的发热反应；能引起各种动物的发热反应；iv或脑室内注射或脑室内注射IL-6 T，可被布，可被布洛芬和吲哚美辛阻断洛芬和吲哚美辛阻断;动物发热期间，血浆或脑脊液中动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活的活性性;用用IL-1抗血清阻断抗血清阻断LPS性发热，同时也性发热，同时也抑制了抑制了IL-6的的.(三三)内生致热原的生成和释放内生致热原的生成和释放(Production and release of endogenous pyrogen)产产EP细胞的种类细胞的种类 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞（白血病细胞）（白血病细胞）其它细胞其它细胞(内皮细胞、淋巴细胞内皮细胞、淋巴细胞)产产EP细胞的激活细胞的激活 LPS LPS结结合蛋白合蛋白 产产EP细胞细胞 Toll样受体样受体 激活激活NF-B 启动基因转录启动基因转录,EP表达表达 内生致热原的产生和释放的过内生致热原的产生和释放的过程程 第一种方式第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞）（在上皮细胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的血清中的LPS结合蛋白（结合蛋白（LBP）可溶性可溶性CD14 LPS-sCD14复合物复合物 作用于受体作用于受体 激活细胞激活细胞 产生产生EP 第二种方式：第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）（在单核细胞或巨噬细胞）LPSLPS-LBPLBP-mCD14mCD14复合物复合物 激活细胞激活细胞 LPS 跨膜蛋白跨膜蛋白（TLR）信息导入细胞内信息导入细胞内 激活核转录因子激活核转录因子 启动细胞因子的基因表达启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原合成内生致热原 三、三、EP升高体温中枢升高体温中枢“调定点调定点”的机制的机制 (Mechanisms of set point elevation caused by EP)(一一)体温调节中枢体温调节中枢 (Thermoregulation center)正调节中枢正调节中枢 负调节中枢负调节中枢 正调节中枢位于正调节中枢位于:视前区视前区-下丘脑前部下丘脑前部 (preoptic anterior hypothalamus,POAH)冷敏神经元冷敏神经元 热敏神经元热敏神经元 负调节中枢位于负调节中枢位于:中杏仁核中杏仁核 (medial amygdaloid nucleus,MAN)腹中膈腹中膈 (ventral septal area,VSA)(二二)EP信号传入体温调节中枢的途径信号传入体温调节中枢的途径 (Pathways of EP signal transduction to the thermoregulation center)体温体温 下丘脑体温下丘脑体温 调节中枢调节中枢 体温体温 调定点调定点？产产EP 细胞细胞 发热发热 激活物激活物 EP 通过下丘脑终板血管器通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis,OVLT)通过刺激迷走神经通过刺激迷走神经 (via stimulation of vagus nerve)经血脑屏障直接进入经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier)1通过下丘脑终板血管器通过下丘脑终板血管器OVLT作用作用于体温调节中枢于体温调节中枢 OVLT位于视上隐窝上方，紧靠位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是是BBB的薄弱部位，存在有孔的薄弱部位，存在有孔cap，对大对大分子物质有较大的通透性分子物质有较大的通透性；EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合识别结合 产生发热介质产生发热介质 POAH 发热发热 2迷走神经向体温调节中枢传递信号迷走神经向体温调节中枢传递信号 依据：依据：切断膈下迷走神经后切断膈下迷走神经后ipIL-1或或ivLPS不再引起发热；不再引起发热；肝迷走神经节旁神经上有肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。受体